鼠年春節(jié)期間,，新型冠狀病毒（2019-nCoV，后正式命名為 SARS-CoV-2）肆虐,，疫情牽動(dòng)人心,。面對(duì)不斷變化的疫情發(fā)展，微軟亞洲研究院機(jī)器學(xué)習(xí)組的研究員們基于自己在計(jì)算生物學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)等領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)知識(shí)和研究經(jīng)驗(yàn),，在第一時(shí)間梳理分析了疫情爆發(fā)以來(lái)科研界針對(duì)新冠病毒的研究成果,，并嘗試?yán)?AI 技術(shù)對(duì)新冠病毒進(jìn)行了初步性的研究探索。

在本文中,，研究員們對(duì)冠狀病毒的基因組與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),、免疫應(yīng)答與分子機(jī)理、疫苗與藥物研發(fā)等進(jìn)行了介紹,，希望能逐步揭開(kāi)新冠病毒的“神秘面紗”，幫助讀者全面了解新冠病毒的致病機(jī)理,、研發(fā)特效藥物和疫苗背后的科學(xué)問(wèn)題,。同時(shí),，研究員們也希望 AI 等計(jì)算方法可以與新冠病毒的研究有更深入的結(jié)合，為后續(xù)的病毒研究帶來(lái)更多幫助,。

初識(shí)新冠病毒

不同于絕大多數(shù)由細(xì)胞組成的生物,，病毒是一類(lèi)無(wú)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的簡(jiǎn)單生物。病毒由負(fù)責(zé)繁殖后代的遺傳物質(zhì)（核酸）和保護(hù)遺傳物質(zhì)的蛋白質(zhì)外殼組成,。不同的病毒通常具有不同形狀的蛋白質(zhì)外殼,，而冠狀病毒正是因?yàn)槠渫鈿は褚豁敾使诙妹?003年爆發(fā)的 SARS（嚴(yán)重急性呼吸道綜合征）和2012年爆發(fā)的 MERS（中東呼吸綜合征）都是由冠狀病毒引起的。在冠狀病毒的結(jié)構(gòu)中,，像皇冠一樣的刺突稱(chēng)為刺突糖蛋白（Spike Glycoprotein,，以下簡(jiǎn)稱(chēng) S 蛋白），是結(jié)合人體細(xì)胞上相應(yīng)受體的罪魁禍?zhǔn)?；E 蛋白是包膜蛋白,，將病毒內(nèi)部的遺傳物質(zhì)包裹起來(lái)；還有膜蛋白（M 蛋白）和核衣殼蛋白（N 蛋白）等結(jié)構(gòu),。

圖1：冠狀病毒結(jié)構(gòu)示意圖[1]

基于序列比對(duì)的基因組分析 

與我們?nèi)祟?lèi)的遺傳物質(zhì)雙鏈 DNA 不同,，冠狀病毒是一類(lèi)單鏈 RNA 病毒。比起穩(wěn)定的雙鏈 DNA 結(jié)構(gòu),，單鏈的遺傳物質(zhì)使得冠狀病毒具有更強(qiáng)的變異性,。冠狀病毒家族已知的至少有幾十個(gè)成員，其中的大多數(shù)與我們?nèi)祟?lèi)相安無(wú)事,，而經(jīng)過(guò)多次變異產(chǎn)生的 SARS-CoV,，MERS-CoV 等7種冠狀病毒可以感染人類(lèi)。近期的研究表明,，與 SARS-CoV 和 MERS-CoV 病毒類(lèi)似,，SARS-CoV-2（2019-nCoV）的基因組也分為非結(jié)構(gòu)基因和結(jié)構(gòu)基因兩個(gè)部分。其中約占 SARS-CoV-2 全基因組總長(zhǎng)度三分之二的非結(jié)構(gòu)基因含有兩段編碼蛋白質(zhì)的序列,，稱(chēng)為 ORF1a 和 ORF1b,。而緊隨其后的結(jié)構(gòu)基因區(qū)域則編碼 S 蛋白、E 蛋白等結(jié)構(gòu)蛋白,。

圖2：幾種冠狀病毒基因組的序列比較[2]

序列比對(duì)技術(shù)是生物信息學(xué)對(duì)人類(lèi)社會(huì)最為重要的貢獻(xiàn)之一,。無(wú)論是親緣鑒定、新物種識(shí)別還是潛在遺傳病分析,，都離不開(kāi)序列比對(duì),。序列比對(duì)分為局部序列比對(duì)和全局序列比對(duì)，具有不同的匹配算法,。從最簡(jiǎn)單的動(dòng)態(tài)規(guī)劃算法基礎(chǔ)上,，局部序列比對(duì)開(kāi)發(fā)出“水人算法”（Smith–Waterman algorithm），全局序列比對(duì)則采用“針人算法”（Needleman–Wunsch algorithm）,。從全基因組結(jié)構(gòu)上分析,，SARS-CoV-2 (2019-nCoV) 的基因組結(jié)構(gòu)與其它冠狀病毒比較相似,。它與發(fā)現(xiàn)自蝙蝠的兩種冠狀病毒（Bat-SL-CoVZC45 和 Bat-SL-CoVZXC21）的相似度分別為87.5%和87.6%；與 SARS 病毒的序列相似度約為79%,；而與 MERS 病毒的序列相似度僅有50%,。值得注意的是，SARS-CoV-2 與 SARS-CoV 在基因組的不同區(qū)域的序列相似性不盡相同：在編碼病毒與宿主受體結(jié)合的 S 蛋白區(qū)域,，SARS-CoV-2 與 SARS-CoV 的序列相似性顯著降低,。

圖3：SARS-CoV-2 與 SARS-CoV、MERS-CoV 基因組序列相似性的比較[3]

冠狀病毒的進(jìn)化

基于層次聚類(lèi)的進(jìn)化關(guān)系分析 

基于序列比對(duì)的結(jié)果,，我們還可以進(jìn)行層次化聚類(lèi),，從而得到不同病毒之間的親疏關(guān)系和進(jìn)化路徑。依照下圖所示的冠狀病毒序列進(jìn)化樹(shù),，我們可以看出 SARS-CoV-2 與另外兩種冠狀病毒 Bat-SL-CoVZC45 以及 Bat-SL-CoVZXC21 在全基因組的進(jìn)化關(guān)系分析中最為親近,。進(jìn)一步分析，在7種已知可致病的冠狀病毒中,，SARS-CoV 與 SARS-CoV-2 的進(jìn)化關(guān)系最近,，而與造成較高致死率的中東呼吸綜合征病毒 MERS-CoV 的進(jìn)化關(guān)系較遠(yuǎn)[4]。這一研究表明 SARS-CoV-2 與 SARS-CoV 具有較為保守的進(jìn)化關(guān)系,，從而暗示新型冠狀病毒在受體結(jié)合以及致病機(jī)理等方面可能與 SARS-CoV 有諸多共通之處,。

圖4：SARS-CoV-2（2019-nCoV）進(jìn)化分析（左上為進(jìn)化標(biāo)尺）[4]

新冠病毒結(jié)構(gòu)的解析與預(yù)測(cè)

基于深度學(xué)習(xí)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè) 

如果把基因組序列比喻為標(biāo)識(shí)一個(gè)人的身份信息，蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)就是一個(gè)人的身形容貌,。三維結(jié)構(gòu)的解析對(duì)于新冠病毒致病機(jī)理和藥物設(shè)計(jì)具有非常重要的先決意義,。令人欣喜的是我國(guó)科學(xué)家已經(jīng)解析出 SARS-CoV-2 非結(jié)構(gòu)區(qū)域基因?qū)?yīng)的高分辨率三維蛋白結(jié)構(gòu)，而對(duì)于編碼結(jié)構(gòu)蛋白的基因區(qū)域,，我們?cè)谀玫叫鹿诓《镜幕蛐蛄泻?，第一時(shí)間利用我們基于深度學(xué)習(xí)技術(shù)自主開(kāi)發(fā)的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)軟件進(jìn)行了三維結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)。對(duì)于 SARS-CoV-2,，S 蛋白區(qū)域無(wú)疑是我們最為關(guān)注的一個(gè)部分,。針對(duì)于 S 蛋白和某個(gè)已知結(jié)構(gòu)的模板蛋白，我們首先使用深度學(xué)習(xí)技術(shù)預(yù)測(cè)單個(gè)氨基酸殘基和成對(duì)氨基酸殘基的基本特征,，然后根據(jù)預(yù)測(cè)的特征計(jì)算兩個(gè)蛋白比對(duì)打分,，最后通過(guò)交替方向乘子法求解出兩者之間最優(yōu)比對(duì)。我們通過(guò)搜索結(jié)構(gòu)庫(kù)中所有蛋白,，選擇出最佳結(jié)構(gòu)模板以及計(jì)算出兩者最優(yōu)比對(duì),，進(jìn)而以此為基礎(chǔ)利用常用的結(jié)構(gòu)建模軟件預(yù)測(cè)出 S 蛋白的三維結(jié)構(gòu)。

我們將預(yù)測(cè)的 S 蛋白結(jié)構(gòu)（下圖左邊藍(lán)色結(jié)構(gòu)）與 SARS-CoV 的 S 蛋白（下圖左邊紅色結(jié)構(gòu)）進(jìn)行了結(jié)構(gòu)聯(lián)配,，結(jié)果表明預(yù)測(cè)的 S 蛋白與 SARS-CoV 對(duì)應(yīng)區(qū)域的結(jié)構(gòu)高度相似,。根據(jù)以上結(jié)果，我們推測(cè)雖然 SARS-CoV-2 與 SARS-CoV 在 S 蛋白區(qū)域的基因序列相似性不高，但二者在蛋白質(zhì)的真實(shí)結(jié)構(gòu)上可能比較類(lèi)似,。此外,，我們預(yù)測(cè)的 S 蛋白結(jié)構(gòu)（下圖右邊藍(lán)色結(jié)構(gòu)）與密歇根大學(xué) Yang Zhang 組利用 C-I-TASSER 軟件預(yù)測(cè)的三維結(jié)構(gòu)[5]（下圖右邊紅色結(jié)構(gòu)）做了比較,，除了左側(cè)幾個(gè)螺旋結(jié)構(gòu)有所不同,，兩個(gè)研究組預(yù)測(cè)的整體結(jié)構(gòu)非常相似。

圖5：SARS-CoV-2 的 S 蛋白預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)與 SARS-CoV 中對(duì)應(yīng)結(jié)構(gòu)（左, PDB ID: 5X58A）以及 C-I-TASSER 預(yù)測(cè)結(jié)果[5] (右) 的比較

新冠病毒與宿主結(jié)合機(jī)制推斷

基于分子動(dòng)力學(xué)模擬的受體結(jié)合分析 

冠狀病毒與宿主細(xì)胞受體結(jié)合的位點(diǎn)通常位于 S 蛋白上的部分區(qū)域（稱(chēng)為亞結(jié)構(gòu)域）,。不同種類(lèi)的病毒其對(duì)應(yīng)結(jié)合的受體也不盡相同,。例如，SARS-CoV 的結(jié)合受體為 ACE2 （血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2）,。如前文所述,，根據(jù)我們的三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)結(jié)果，新型冠狀病毒的 S 蛋白結(jié)構(gòu)可能與 SARS-CoV 的較為類(lèi)似,。對(duì) S 蛋白預(yù)測(cè)的三維結(jié)構(gòu)進(jìn)一步分析表明雖然部分氨基酸殘基與 SARS 病毒中對(duì)應(yīng)的氨基酸殘基有所不同,，但是 SARS-CoV-2 的 S 蛋白中潛在的負(fù)責(zé)與受體結(jié)合的亞結(jié)構(gòu)域與 SARS-CoV 蛋白中對(duì)應(yīng)的亞結(jié)構(gòu)域非常類(lèi)似。最新研究發(fā)現(xiàn),，SARS-CoV-2 的 S 蛋白和 ACE2 具有較高的結(jié)合強(qiáng)度,，表明 ACE2 非常可能是 SARS-CoV-2 的宿主細(xì)胞受體[3][6],。在后續(xù)的研究中,，我們期待有更多的利用分子動(dòng)力學(xué)模擬、分子對(duì)接等計(jì)算生物學(xué)技術(shù)手段對(duì) SARS-CoV-2 與其對(duì)應(yīng)的宿主受體的結(jié)合過(guò)程,、構(gòu)象變化,、親和力和自由能等方面展開(kāi)更為深入的研究，以及對(duì) SARS-CoV,、MERS-CoV 等重要冠狀病毒的致病機(jī)制在分子層面更為細(xì)致的闡述與比較,。這些研究將加深我們對(duì)冠狀病毒的認(rèn)識(shí)，對(duì)設(shè)計(jì)藥物和疫苗具有重要的價(jià)值和意義,。

圖6：SARS-Cov-2 的 S 蛋白同源建模結(jié)構(gòu)與 ACE2 互作示意圖[3]

人體免疫系統(tǒng)是由多個(gè)器官,、多種免疫細(xì)胞以及各種免疫分子構(gòu)成的一個(gè)復(fù)雜系統(tǒng)。它們通力合作,，構(gòu)建起防御各種病原體（病毒,、細(xì)菌、寄生蟲(chóng)等）的層層防線,。人體免疫系統(tǒng)分為固有免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng),。其中，固有免疫也被稱(chēng)為非特異性免疫,，可以對(duì)入侵的病原體快速作出反應(yīng),。比如固有免疫系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞通?？梢栽诘谝粫r(shí)間達(dá)到人體發(fā)生炎癥的地方,，吞噬病原體或清理死亡的人體細(xì)胞,。此外，固有免疫系統(tǒng)還會(huì)通過(guò)抗原呈遞等方式激活人體的特異性免疫應(yīng)答,。

適應(yīng)性免疫系統(tǒng)

固有免疫是非特異性免疫系統(tǒng),，要想更加高效地對(duì)付某種特定病原體則需要通過(guò)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答來(lái)發(fā)揮作用。大家平時(shí)所關(guān)心的抗體或者疫苗,，都與其有著密切的聯(lián)系,。B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞是適應(yīng)性免疫中的主要“兵種”。與固有免疫中不同的是,，這些兵種的戰(zhàn)士可以識(shí)別并消滅某一種特定的病原體,。同時(shí)，有些士兵還能記住目標(biāo)敵人的樣子,，一旦相同的敵人再次入侵,，它們就可以快速拉響警報(bào)，發(fā)起對(duì)入侵者的剿滅戰(zhàn),。

成熟的 B 細(xì)胞會(huì)攜帶一種被稱(chēng)作 B 細(xì)胞受體的探測(cè)器,，一旦偵測(cè)到相應(yīng)的抗原，并在輔助 T 細(xì)胞的幫助下,，它們就會(huì)進(jìn)行增殖分化,。一部分分化成能夠產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞，另一部分變成記憶 B 細(xì)胞,?？贵w具有和產(chǎn)生它的 B 細(xì)胞一樣的探測(cè)器，在體液中巡邏,，并標(biāo)記那些特定的病原體或直接阻礙它們感染人體細(xì)胞,。疫苗正是利用了這一機(jī)制，通過(guò)來(lái)自病原體的抗原信息激發(fā) B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體防御外敵,。

T 細(xì)胞是另一類(lèi)重要的特異性免疫細(xì)胞,。輔助 T 細(xì)胞的主要功能是在識(shí)別抗原之后，通過(guò)釋放細(xì)胞因子來(lái)調(diào)控或輔助其他免疫細(xì)胞發(fā)揮作用,，比如協(xié)助激活 B 細(xì)胞,、活化殺手 T 細(xì)胞等。殺手 T 細(xì)胞則會(huì)瞄準(zhǔn)那些帶有特定抗原信息的受感染細(xì)胞,，通過(guò)釋放細(xì)胞毒素來(lái)殺死他們,。T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞一樣，也是利用一種被稱(chēng)作 T 細(xì)胞受體的探測(cè)器來(lái)識(shí)別特定抗原,。

圖7：殺手 T 細(xì)胞在毒殺癌細(xì)胞[7]

抗原和抗體

抗原是指那些能夠激起機(jī)體免疫應(yīng)答并能被特異性免疫產(chǎn)物識(shí)別的物質(zhì),。當(dāng) B 細(xì)胞受體或 T 細(xì)胞受體能夠和抗原上的某些部分結(jié)合時(shí)，就完成了對(duì)這個(gè)抗原的識(shí)別。這些能夠被結(jié)合的部分被稱(chēng)為抗原決定簇或抗原表位,。

對(duì)于一個(gè)抗原而言,，并不是它身上的任何部位都能夠成為探測(cè)器的靶子。并且,，由于個(gè)體之間的基因差異,，能夠成為靶子的抗原表位在不同個(gè)體之間也可以是不同的。正是因?yàn)檫@一點(diǎn),，研發(fā)疫苗過(guò)程中一個(gè)很重要的步驟就是去確定抗原上能夠成為靶子的部位,，同時(shí)盡可能尋找對(duì)不同人群都起作用的那些靶子,。

圖8：T 細(xì)胞受體識(shí)別抗原表位示意圖[8]

基于數(shù)據(jù)庫(kù)檢索和序列比對(duì)的抗原表位預(yù)測(cè) 

那么新冠病毒上的靶子有哪些呢,？這些靶子能夠覆蓋多少人群呢？香港科技大學(xué)的 Syed Faraz Ahmed 等研究人員利用已有的關(guān)于 SARS 病毒的抗原表位數(shù)據(jù),，篩選出了268個(gè) T 細(xì)胞抗原表位候選,，這些抗原表位在當(dāng)前已經(jīng)公布的新冠病毒蛋白質(zhì)序列中均可以找到，并估計(jì)可以覆蓋約96.29%的全球人口和88.11%的中國(guó)人[9],。這些候選抗原表位可以為新冠病毒疫苗的研發(fā)提供有用的信息,。

圖9：T 細(xì)胞抗原表位在 SARS-CoV S 蛋白中的位置[9]

基于深度學(xué)習(xí)的抗原-T 細(xì)胞受體綁定預(yù)測(cè) 

隨著高通量測(cè)序和免疫實(shí)驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的基因和免疫實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以被生物學(xué)家和計(jì)算機(jī)科學(xué)家利用,，通過(guò)計(jì)算方法來(lái)理解免疫系統(tǒng),、研發(fā)疫苗、以及輔助疾病的診斷和治療,。微軟亞洲研究院機(jī)器學(xué)習(xí)組的研究員一直在利用深度學(xué)習(xí)技術(shù)積極開(kāi)展有關(guān)抗原識(shí)別的一系列工作,。例如，在抗原的多個(gè)靶子中,，預(yù)測(cè)哪些能夠激發(fā)強(qiáng)免疫反應(yīng),；給定一個(gè)抗原靶子的時(shí)候，預(yù)測(cè)哪些 T 細(xì)胞能夠識(shí)別它,。生物學(xué)家通過(guò)高通量的免疫實(shí)驗(yàn)篩選出與某種抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)的 T 細(xì)胞,，并通過(guò)高通量測(cè)序技術(shù)測(cè)定出這些 T 細(xì)胞受體的 DNA 序列，這樣就產(chǎn)生出了一組抗原-T 細(xì)胞受體的綁定數(shù)據(jù),。隨著這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的不斷產(chǎn)生和積累,，我們就有機(jī)會(huì)利用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)對(duì)其進(jìn)行建模從而幫助解釋 T 細(xì)胞受體和抗原綁定的規(guī)律。這方面的研究工作目前還處于起步階段,，由于數(shù)據(jù)規(guī)模相對(duì)有限,，模型的泛化能力還有待進(jìn)一步的提高。

基于免疫實(shí)驗(yàn)方法的抗體分析 

當(dāng)一個(gè)病毒感染者被治愈后,，只要其免疫系統(tǒng)中的 B 細(xì)胞被激活,，體內(nèi)通常會(huì)存在抗體。對(duì)于新冠病毒而言，它會(huì)在人體中產(chǎn)生什么樣的抗體呢,？全面回答這個(gè)問(wèn)題還有待進(jìn)一步的研究,。復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院的應(yīng)天雷教授團(tuán)隊(duì)在這方面有了初步的成果[10]。新型冠狀病毒和 SARS 冠狀病毒在 RNA 序列和蛋白結(jié)構(gòu)上有比較高的相似度,，并且都可以通過(guò)刺突蛋白與 ACE2 受體結(jié)合來(lái)感染人體細(xì)胞,。因此，他們分析了已知的幾個(gè)針對(duì) SARS 冠狀病毒刺突蛋白的抗體,，通過(guò)免疫實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其中的 CR3022 很可能也是針對(duì)新型冠狀病毒刺突蛋白的抗體之一,。

圖10：SARS-CoV RBD 及 2019-nCoV RBD 與抗體復(fù)合結(jié)構(gòu)（左）及抗體與 2019-nCoV 的 ELISA 實(shí)驗(yàn)結(jié)果（右）[10]

抗體在目前的疾病診斷與治療上有著不同程度的應(yīng)用。利用抗體輔助診斷已經(jīng)是臨床疾病診斷中的常見(jiàn)手段,，但是在疾病的治療上,，由于受到純化、儲(chǔ)存,、有效性等方面的制約,，目前的臨床應(yīng)用還相當(dāng)有限。值得一提的是,，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè),、分子動(dòng)力學(xué)模擬等計(jì)算技術(shù)正在越來(lái)越多的被應(yīng)用到抗體的發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)中。

藥物研發(fā)

干濕實(shí)驗(yàn)結(jié)合的藥物篩選 

特效藥物研發(fā)是“永遠(yuǎn)在路上”的科研攻關(guān),。目前還沒(méi)有完全解析 SARS-CoV-2 的全部蛋白結(jié)構(gòu),，對(duì)其與受體結(jié)合分子機(jī)理的研究方興未艾，但我們欣喜地看到很多研究表明多種治療其它病毒的藥物對(duì) SARS-CoV-2 具有潛在的治療作用,。由蔣華良院士,、饒子和院士領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)，在解析 SARS-CoV-2 的 ORF1ab 區(qū)域后,，通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬和生化實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證相結(jié)合的手段篩選出30種可能對(duì) SARS-CoV-2 有治療作用的藥物分子,。這些潛在的藥物多為蛋白酶抑制劑，對(duì)病毒繁殖的抑制,、阻斷病毒與受體細(xì)胞結(jié)合方面具有潛在的功效,。另?yè)?jù)報(bào)道，用于抵抗埃博拉病毒的試驗(yàn)藥物 Remdesivir（RDV）可能具有抗 SARS-CoV-2 的功效,。作為一款新型核苷類(lèi)似物抗病毒藥,，多個(gè)研究組的報(bào)道顯示有病人在服用 RDV 后發(fā)熱、咳嗽等臨床癥狀有所減輕,，病情出現(xiàn)好轉(zhuǎn),。

基于互作網(wǎng)絡(luò)分析和分子動(dòng)力學(xué)模擬的高通量藥物篩選 

除了以上通過(guò)生物實(shí)驗(yàn)和臨床測(cè)試等手段篩選藥物，結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)和人工智能等技術(shù),，利用高通量的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)和預(yù)測(cè)也在“老藥新用”的策略中大展拳腳,。通過(guò)生物醫(yī)學(xué)的實(shí)驗(yàn)手段研發(fā)藥物,，主要是對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的廣譜抗病毒藥物進(jìn)行測(cè)試和篩選。這類(lèi)藥物以抗病毒的干擾素和阻礙病毒侵入宿主細(xì)胞的信號(hào)通路類(lèi)藥物為主,，其作用主要是通過(guò)抑制病毒的逆轉(zhuǎn)錄,、復(fù)制等過(guò)程和增強(qiáng)人體自身的免疫應(yīng)答實(shí)現(xiàn)。與臨床實(shí)驗(yàn)篩選不同,，通過(guò)計(jì)算手段進(jìn)行的藥物篩選可以在更廣的范圍上進(jìn)行高通量篩選,。

Docking 模擬是分子模擬的重要方法之一。其本質(zhì)是兩個(gè)或多個(gè)分子之間的識(shí)別過(guò)程,，是預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與有機(jī)小分子結(jié)合的常用計(jì)算模擬手段,。從經(jīng)典的牛頓力場(chǎng)，到通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)算法設(shè)計(jì)高效,、簡(jiǎn)化的量子力場(chǎng),，Docking 模擬的準(zhǔn)確性和效率都得到顯著的提升。Docking 模擬可以快速分析不同小分子與蛋白質(zhì)結(jié)合的作用位點(diǎn)和結(jié)合作用方式,，解釋藥物作用靶點(diǎn)發(fā)揮藥效的原因,，為計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選提供指導(dǎo)。通過(guò) SARS-CoV-2 蛋白結(jié)構(gòu)與已知的有機(jī)小分子藥物庫(kù)中的海量候選分子進(jìn)行 Docking 模擬,，分析不同分子與病毒蛋白結(jié)合的自由能和親和力，高通量地篩選出抵御病毒的潛在藥物分子,。目前國(guó)內(nèi)外已經(jīng)有多個(gè)研究組采用這種技術(shù)篩選出洛匹那韋（Lopinavir）等抗 HIV 藥物可能具有抵御新冠病毒的潛力,。此外，利用生物信息學(xué)的分析手段,，從 DrugBank,、Therapeutic Target、PharmGKB 等多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中提取已知的藥物-靶點(diǎn)互作信息,，構(gòu)建藥物-靶點(diǎn)互作網(wǎng)絡(luò),，通過(guò)已知的作用于冠狀病毒靶點(diǎn)的藥物預(yù)測(cè)對(duì) SARS-CoV-2 具有潛在作用的藥物分子。有研究表明,，通過(guò)構(gòu)建基于系統(tǒng)藥理學(xué)的網(wǎng)絡(luò),，量化冠狀病毒與藥物靶點(diǎn)之間的相互作用，已經(jīng)找出西羅莫司加放線菌素,、巰基嘌呤加褪黑素,、托瑞米芬加大黃素等多種潛在的藥物組合[11]。雖然計(jì)算機(jī)輔助的“老藥新用”可以高通量地篩選潛在藥物,，但真實(shí)的藥效,、副作用等關(guān)鍵因素仍然需要嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)才能得到驗(yàn)證。

“老藥新用”是快速篩選藥物的手段,，而針對(duì) SARS-CoV-2 的特效新藥的研發(fā)則是對(duì)新冠病毒的精準(zhǔn)打擊,。然而,，新藥的研發(fā)通常需要極為漫長(zhǎng)的流程。而隨著深度學(xué)習(xí)技術(shù)在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和蛋白質(zhì)小肽藥物設(shè)計(jì)等領(lǐng)域的深入應(yīng)用,，新藥研發(fā)的效率將得到有效提升,。我們相信隨著“老藥新用”在臨床上的不斷嘗試，以及針對(duì) SARS-CoV-2 特效新藥的快速研發(fā),，緩解和治療 SARS-CoV-2 的藥物會(huì)陸續(xù)被研發(fā)上市,。

圖11：部分潛在的抵抗 SARS-CoV-2 的藥物[11] 

疫苗研發(fā)

目前還沒(méi)有針對(duì)新冠病毒的疫苗問(wèn)世。疫苗按照不同的分類(lèi)方法和制備工藝,，可以分為很多類(lèi)別,。但是疫苗的基本原理和作用是一致的，即利用抗原本身來(lái)制備生物制劑,，通過(guò)接種到人體來(lái)激活免疫反應(yīng),，比如生成抗體，從而使得人們?cè)趯?lái)遇到真正的相同病原體時(shí),，可以及時(shí)地發(fā)現(xiàn)和消滅它們,。

疫苗需要具有幾個(gè)基本特性。第一是安全,。疫苗既然來(lái)源于抗原,，比如新冠病毒，它必須經(jīng)過(guò)減毒等措施,，使得被接種到人體之后不會(huì)致病或引起不良反應(yīng),。第二是有效。疫苗要能夠促使 B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體,，并在下一次遇到相同的抗原時(shí),，抗體能夠準(zhǔn)確識(shí)別。第三是普適,。疫苗是一種公共衛(wèi)生干預(yù)措施,，疫苗研制的目標(biāo)之一就是希望制備出的疫苗能夠盡可能多的覆蓋人群。

疫苗的研制是一個(gè)非常復(fù)雜,、嚴(yán)格和漫長(zhǎng)的過(guò)程,。以傳統(tǒng)病毒疫苗為例，通常需要經(jīng)過(guò)毒株的篩選,、減毒,、繁殖、過(guò)濾,、提取等過(guò)程,；在建立動(dòng)物模型、完成動(dòng)物試驗(yàn)并取得申報(bào)許可后,，才能進(jìn)入共三期的臨床試驗(yàn)階段,；最后還需要通過(guò)專(zhuān)家評(píng)審和國(guó)家批準(zhǔn)方可投入生產(chǎn)并最終上市[12],。此外，疫苗是具有特異性的,，而病毒是不斷進(jìn)化的,。這意味著一種疫苗在病毒發(fā)生變異之后可能就會(huì)失效。這也是為什么世界衛(wèi)生組織會(huì)積極跟蹤各類(lèi)病毒,，尤其是流感病毒的進(jìn)化,，并積極推動(dòng)降低疫苗研制和生產(chǎn)周期與成本的相關(guān)研究。

針對(duì)新冠病毒的疫苗研發(fā)正在如火如荼地進(jìn)行著,。雖然最新的 mRNA 疫苗技術(shù)可以大大縮短疫苗的研發(fā)周期,，但是為了嚴(yán)格保證安全和有效性，動(dòng)物試驗(yàn),、臨床試驗(yàn)等步驟仍然不可或缺,。

當(dāng)下，對(duì)病毒的抗擊仍未結(jié)束,。病毒藏其形于微小,，人類(lèi)必治之以群智。面對(duì)這場(chǎng)病毒對(duì)人類(lèi)的“突襲”,，各行業(yè)傾力合作,，共同抗擊。醫(yī)療和生物研究中產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)蘊(yùn)藏了非常有價(jià)值的信息和知識(shí),，而 AI 技術(shù)在知識(shí)提取和建模分析中表現(xiàn)出了巨大潛力,。我們?cè)诒疚闹姓故玖?AI 技術(shù)在序列分析、結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè),、免疫學(xué)研究和藥物研發(fā)等方面的諸多應(yīng)用。展望未來(lái),，醫(yī)學(xué),、生物、計(jì)算機(jī)等研究機(jī)構(gòu)在數(shù)據(jù)和技術(shù)上的共享與合作將更加深入,，繼續(xù)為人類(lèi)健康保駕護(hù)航,。風(fēng)雨同舟，愛(ài)相隨,，AI 相伴,！

參考文獻(xiàn)

[1]https://commons./wiki/File:3D_medical_animation_corona_virus.jpg

[2] Zhou Y, Hou Y, Shen J, et al. Network-based Drug Repurposing for Human Coronavirus[J]. medRxiv, 2020.

[3] Xu X, Chen P, Wang J, et al. Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission[J]. Science China Life Sciences, 2020: 1-4.

[4] Lu R, Zhao X, Li J, et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding[J]. The Lancet, 2020.

[5] https://zhanglab.ccmb.med./C-I-TASSER/2019-nCov/

[6] Wrap D, Wang N, Corbett K, et al. Cryo-EM Structure of the 2019-nCoV Spike in the Prefusion Conformation[J]. bioRxiv, 2020.

[7] https://www./watch?v=IDvUBz_zQsc. YouTube.

[8] https://en./wiki/T-cell_receptor. Wikipedia.

[9] Ahmed S F, Quadeer A A, McKay M R. Preliminary identification of potential vaccine targets for 2019-nCoV based on SARS-CoV immunological studies[J]. bioRxiv, 2020.

[10] Tian X, Li C, Huang A, et al. Potent binding of 2019 novel coronavirus spike protein by a SARS coronavirus-specific human monoclonal antibody[J]. bioRxiv, 2020.

[11] Zhou Y, Hou Y, Shen J, et al. Network-based Drug Repurposing for Human Coronavirus[J]. medRxiv, 2020.

[12] http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2098/359914.html. 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.

本文作者：王童*、夏歡歡*,、朱建偉,、何亮、邵斌,、劉鐵巖

(*同等貢獻(xiàn))

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