新冠肺炎重癥病例多數(shù)為老年人或合并其他慢性基礎(chǔ)疾病的患者,，但也有一些平時身體健康的人病情進展較快,，甚至危及生命。

《柳葉刀》近期發(fā)表的一項研究指出,，重癥監(jiān)護室新冠肺炎患者細(xì)胞因子水平明顯高于普通患者,，推斷病情嚴(yán)重可能與細(xì)胞因子風(fēng)暴（cytokine storm, CS）相關(guān)[1]。什么是CS？我們能戰(zhàn)勝CS嗎,？下面從血液病學(xué)和免疫學(xué)的角度來進行解釋,。

細(xì)胞因子風(fēng)暴丨 Into the Eye of the Cytokine Storm

CS并不是一種疾病,，而是一種致命的不正常免疫狀態(tài),。正常免疫狀態(tài)下，免疫系統(tǒng)處于受控狀態(tài),，不會傷害人體自身,。而CS狀態(tài)下，免疫細(xì)胞（T細(xì)胞,、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞）快速增殖并高度活化,，產(chǎn)生大量的炎性因子和化學(xué)介質(zhì)。在殺傷病原體的同時,，對宿主自身也造成免疫破壞[2],。

用一句話總結(jié)，“殺敵八百,，自損一千”（我沒有寫錯,，后果就是這樣的，這是免疫紊亂或者某些缺陷造成的）,。

正常免疫狀態(tài)時,，上面提到三種細(xì)胞是我們身體的免疫部隊。它們擁有強大的數(shù)據(jù)庫,，儲存著身體以往遇到過的病原體的特征,，可以理解為“病原臉識別”功能。而對于一種新的病原體,，它們也具有“人工智能（AI）”的能力,，通過識別、學(xué)習(xí),、傳遞的過程,，也可以迅速消滅新的敵人。

當(dāng)然,，成也AI敗也AI,，如果這個過程中出現(xiàn)任何問題，AI可能敵我不分（大家可以腦補各種機器人統(tǒng)治和消滅人類的科幻電影）,，造成嚴(yán)重后果,。

輕癥與重癥的免疫狀態(tài)差異丨Leptospirosis Pathophysiology Into the Storm of Cytokines

目前CS發(fā)生的確切機制還不明確，但免疫系統(tǒng)發(fā)生這種錯誤的原因可能包括以下幾種,。

1. 敵人太狡猾：病原體偽裝宿主細(xì)胞的特征或部分特征,；

2. 自己粗心大意：自身免疫系統(tǒng)存在缺陷,。有人會問，免疫缺陷的人會健康長大嗎,？答案是如果遇不到類似于新冠病毒這樣狡猾的敵人,，也許一輩子平安無事；

3. 信息傳遞過程中的某個環(huán)節(jié)出現(xiàn)了錯誤：類似于信息傳遞遞減的“漏斗效應(yīng)”（人們傳遞信息的過程中,，信息量會逐漸減少）,。

總之這些環(huán)節(jié)的任何細(xì)節(jié)出現(xiàn)錯誤，都可能會是致命的,，好在發(fā)生這樣情況的幾率不大（長這么大真不容易）,。

免疫科及血液科醫(yī)生有著豐富的風(fēng)暴追逐經(jīng)驗，CS常常發(fā)生在一些嚴(yán)重疾病的活動期,，如噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH）,、巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS）、細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）等[3],。不用太解釋,，看著這些病的名字就很恐怖了。毫不夸張,，這些醫(yī)生每天都在追逐風(fēng)暴,。

呼吸科的風(fēng)暴與其他疾病導(dǎo)致的風(fēng)暴有沒有相似之處呢？答案是“有,！”

以流感為例,，機體免疫系統(tǒng)感應(yīng)到病毒RNA后，會啟動一個快速的信號級聯(lián)（一種信息傳遞方式,，類似于烽火臺原理）,，使受感染的上皮細(xì)胞和機體免疫細(xì)胞產(chǎn)生約15種細(xì)胞因子，幫助抵御病毒,。

其中白細(xì)胞介素-6（IL-6）激活免疫細(xì)胞（T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）,，清除感染病毒的細(xì)胞，是這波細(xì)胞因子的主力,；Ⅰ型和Ⅲ型干擾素（IFN）影響病毒RNA合成,。這第一波細(xì)胞因子稱為“初級風(fēng)暴”,，對初期減少病毒的復(fù)制起關(guān)鍵作用,，但也為之后免疫系統(tǒng)過度活化埋下了伏筆。

隨后,，T細(xì)胞被激活并分化,，分泌第二波細(xì)胞因子，其中干擾素-γ（IFN-γ）是這波細(xì)胞因子的主力,。致命的往往是這二級風(fēng)暴,，這時細(xì)胞因子水平已超出清除病毒所需,，會造成過多的炎性細(xì)胞聚集。如果大量炎癥細(xì)胞聚集在肺泡內(nèi),，將導(dǎo)致氧合功能下降,，造成呼吸衰竭。這也有可能是部分病例突然加重的原因[4],。

初級風(fēng)暴與二級風(fēng)暴丨New fronts emerge in the influenza cytokine storm

既然病因是免疫系統(tǒng)過度激活,、免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子過多,，那么適當(dāng)降低免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子的功能,，就可能減輕CS對人體的損傷。

但要聲明一點：控制CS是補充治療的手段,，也就是援軍，增援同時并不能撤回主力部隊,，還要繼續(xù)維持呼吸科和重癥醫(yī)學(xué)科的常規(guī)治療,。

以下是已在其他炎癥性疾病中得到驗證的治療方式,，也許可以抵御新冠肺炎中的CS：

擒賊先擒王，抗衡CS時,，抓住因子的首領(lǐng)，效果最佳,。在剛剛提到的一系列細(xì)胞因子中，要看能不能抓住重要的因子,。IL-6在初級和二級風(fēng)暴中均發(fā)揮重要作用,，因此抑制IL-6在治療CS中具有潛在價值[5],。

IL-6受體抗體托珠單抗（tocilizumab）此前已成功用于治療多種炎癥性疾病。據(jù)了解,，目前前方專家正在開展相關(guān)的臨床試驗,，有希望將這種藥物用于新冠肺炎的治療中,。

作為第二波細(xì)胞因子的主力,，IFN-γ是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵細(xì)胞因子。IFN-γ的單克隆抗體Emapalumab已于 2018年11月被美國FDA批準(zhǔn)上市,，用于治療噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH）產(chǎn)生的CS,，療效確切。也有試驗顯示IFN-γ單抗在流感引起的重癥肺炎中具有治療價值[6, 7],。這也是一種頗具前景的治療藥物。

俗稱化療，你沒看錯,。前面兩種方法中使用的細(xì)胞因子抗體相當(dāng)于有針對性的靶向治療,，如果還不足以有效控制CS,，只能直接殺傷免疫細(xì)胞了,，因為細(xì)胞因子最終還要依靠免疫細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用。

免疫細(xì)胞雖然會在化療中受到損傷,，但掌握好藥物治療時機和劑量，是可以恢復(fù)的,，因此化療理論上也可用于控制CS,。而且化療在HLH的治療中早已實踐多年,，且取得良好效果,。早在2006年，《柳葉刀》雜志就發(fā)表了化療治療高致病性禽流感（H5N1）的假說[8],。

目前,，新冠病毒感染引起的死亡病例仍有增加,。讓人欣慰的是,，CS已經(jīng)得到了專家的重視,，新的診療方案已經(jīng)提出對于細(xì)胞因子的監(jiān)測。當(dāng)然,，CS治療是復(fù)雜的,，呼吸科和重癥科的醫(yī)生正在風(fēng)暴中心與之抗衡,，有豐富風(fēng)暴追逐經(jīng)驗的免疫學(xué)和血液病學(xué)專家加入多學(xué)科聯(lián)合診療團隊,，也許能助同道們一臂之力。

春暖花開之日已不遙遠(yuǎn),，愿勝利早日到來,。

作者：賈晨光

編輯：代天醫(yī)