本文作者：張康平,，張琪,，于愷英，陳永兵,，饒本強(qiáng),，石漢平 （首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院?胃腸外科,，北京?100038）

【摘要】?吲哚胺2,3-雙加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）不僅是啟動色氨酸分解代謝的關(guān)鍵酶,，也是一種與機(jī)體外周免疫耐受現(xiàn)象和機(jī)體免疫抑制作用相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)酶,。IDO作為一種免疫抑制分子，在多種惡性腫瘤組織中高表達(dá),，并與不良預(yù)后密切相關(guān),，因此有效抑制IDO活性可啟動體內(nèi)抗腫瘤免疫反應(yīng)。將IDO抑制劑與手術(shù),、化療,、放療等進(jìn)行聯(lián)合治療，是近年來不斷被探究且前景良好的腫瘤治療方向,。IDO抑制劑種類主要包括：1-甲基-DL-色氨酸（1-methyl-DL-tryptophan,，1-MT）和epacadostat為代表的競爭性抑制劑，navoximod為代表的非競爭性抑制劑,，以及BMS-986205,、exiguamine A等其他種類的抑制劑。IDO抑制劑種類繁多,，但進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的較少,，本文主要針對indoximod、epacadostat,、navoximod,、BMS-986205和HTI-1090等IDO抑制劑的臨床研究現(xiàn)狀進(jìn)行闡述。

【關(guān)鍵詞】?吲哚胺2,3-雙加氧酶,；腫瘤,；吲哚胺2,3-雙加氧酶抑制劑

免疫治療仍是腫瘤治療的活躍領(lǐng)域，隨著人們對腫瘤微環(huán)境,、腫瘤免疫逃逸和腫瘤免疫耐受等現(xiàn)象認(rèn)識的逐步深入,，備受矚目的腫瘤免疫治療已在免疫檢查點(diǎn)抑制劑方面取得突破性進(jìn)展，特別是程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1,，PD-1）/程序性死亡蛋白配體-1（programmed death lig-a-nd-1,，PD-L1）抑制劑、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,，CTLA-4）抑制劑等,，為免疫療法譜寫了嶄新篇章。吲哚胺2,3-雙加氧酶（indoleamine 2,，3-dioxygenase,，IDO）作為一種抑制性免疫檢查點(diǎn)，被發(fā)現(xiàn)在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮著重要調(diào)節(jié)作用,，已成為腫瘤免疫治療中重要的研究目標(biāo),。

1?IDO表達(dá)與調(diào)節(jié)

IDO是L-色氨酸（L-tryptophan,，L-Trp）分解代謝主要途徑中的關(guān)鍵限速酶，可催化L-色氨酸沿犬尿氨酸途徑代謝生成犬尿氨酸及其多種衍生物,，如可維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸[1,2],。IDO同時也是一種重要的免疫調(diào)節(jié)酶[3]，其通過生成的代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng),，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用,。IDO是由人類第8號染色體上的INDO基因編碼的細(xì)胞內(nèi)含鐵血紅素酶，含有403個氨基酸,，總分子量約為42 kDa[4],。IDO包括吲哚胺2,3-雙加氧酶1（indoleamine 2,3-dioxygenase 1，IDO1）和吲哚胺2,3-雙加氧酶 2（indoleamine 2,3-dioxygenase 2,，IDO2）,，其中IDO2的調(diào)控作用與IDO1并不完全一致。在正常人體中,，IDO主要在小腸,、女性生殖道和胎盤等部位呈低表達(dá)[5,6]。研究表明,，IDO在肺癌[7],、黑色素瘤[8]、乳腺癌[9],、卵巢癌[10]、默克爾細(xì)胞癌[11]和結(jié)腸癌[12]等多種惡性腫瘤患者體內(nèi)活性增強(qiáng),，呈高表達(dá)狀態(tài),，且IDO高表達(dá)與預(yù)后較差有關(guān)。研究表明,，IDO是導(dǎo)致人體內(nèi)外周免疫耐受的一種內(nèi)源性機(jī)制[13],，也是腫瘤免疫治療中重要的調(diào)控靶點(diǎn)[14]，與促進(jìn)腫瘤免疫耐受,、腫瘤發(fā)展和惡性腫瘤不良預(yù)后密切相關(guān)[15-17],。因此，IDO被認(rèn)為是一個能夠增強(qiáng)腫瘤免疫治療效果的新靶點(diǎn),。在腫瘤微環(huán)境中,，IDO通過耗竭局部微環(huán)境中的色氨酸，進(jìn)而抑制絲/蘇氨酸蛋白激酶——哺乳動物雷帕霉素靶蛋白敏感型復(fù)合體1（mammalian target of rapa-m-ycin complex 1,，mTORC1）,，致使T淋巴細(xì)胞功能喪失；也可通過激活一般性調(diào)控阻遏蛋白激酶2（general control nonderepressible 2 kinase,，GCN2）,，導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞增殖減少[18,19],。此外，IDO催化色氨酸分解產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物可以激活芳香烴受體AhR,，抑制T細(xì)胞增殖[20,21],。IDO還可以誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞擴(kuò)增，激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫抑制功能[22,23],。在上述代謝通路中,，IDO抑制劑主要通過與色氨酸競爭性結(jié)合IDO的催化結(jié)構(gòu)域或非競爭的機(jī)制來影響色氨酸的代謝，進(jìn)而發(fā)揮對IDO的抑制作用（圖1）,。

2?IDO抑制劑臨床發(fā)展現(xiàn)狀

當(dāng)前報(bào)道的大多數(shù)IDO抑制劑仍尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的主要包括indoximod（1-D-MT,，吲哚莫德,，NLG-8189）、epaca-dostat（INCB024360）,、navoximod和BMS-986205等,。以下主要介紹6種IDO抑制劑單一或聯(lián)合用藥的臨床研究現(xiàn)狀。表1匯總了主要討論的6種IDO抑制劑目前具有代表性的臨床試驗(yàn)信息,。

2.1?indoximod又稱1-D-MT，吲哚莫德,，NLG-8189,，是由NewLink Genetics（NLNK）公司研發(fā)的最具代表性的色氨酸類似物抑制劑（結(jié)構(gòu)式見圖2）。1-MT有2種立體異構(gòu)體,，即左旋體1-L-MT與右旋體1-D-MT（indoximod）,。色氨酸消耗將導(dǎo)致mTORC1信號通路受到抑制，indoximod能夠減輕該抑制作用,，恢復(fù)mTORC1的活性,，因此indoximod并非作用于IDO本身，而是間接發(fā)揮抑制作用[18,25],。indoximod單藥或聯(lián)合化療（indoximod與多西他賽聯(lián)合）治療晚期乳腺癌或其他實(shí)體瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,，患者對其耐受性良好[26,27]。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT00567931）觀察了晚期惡性腫瘤患者單獨(dú)應(yīng)用indoximod治療的最大耐受劑量和毒性,，當(dāng)藥物劑量達(dá)2000 mg,，每日2次，給藥后2.9 h時達(dá)最大血藥濃度,，約為12 μmol/L,，藥物半衰期為10.5 h，受試的48例患者中,，5例患者病情穩(wěn)定超過6個月[27,28],。

提示indoximod具有良好的口服生物利用率、安全性和耐受性,。但有研究指出,，indoximod單藥幾乎沒有發(fā)揮抗腫瘤作用，而與其他治療方法聯(lián)合使用時療效顯著增強(qiáng)[13],。一項(xiàng)針對轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的隨機(jī)研究（NCT01560923）中,，46例應(yīng)用樹突狀細(xì)胞疫苗免疫療法治療的患者被分為安慰劑組（24例）和indoximod組（22例），結(jié)果顯示indoximod組患者總生存期延長超過2倍,，且患者對該藥物的耐受性良好,，兩組患者的不良反應(yīng)無顯著差異[29]。目前IDO抑制劑與化療,、放療聯(lián)合治療的試驗(yàn)結(jié)果喜憂參半,，有多項(xiàng)注冊研究仍在繼續(xù)探究IDO的聯(lián)合治療方案（如NCT01792050，NCT02052648,，NCT02077881,，NCT02502708，NCT02835729）,?？偫ǘ裕琲ndoximod是一種具有廣泛潛在用途的重要的IDO抑制劑,，其安全性較好,，并有望改善腫瘤治療現(xiàn)狀[17]，但聯(lián)合治療的方案應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)驗(yàn)證,。

2.2?epacadostat又名INCB024360,，是由Incyte公司研發(fā)的N-羥基脒類具有高度選擇性的IDO抑制劑，該抑制劑是目前開展研究最快,、最深入的一種高效色氨酸競爭性IDO抑制劑（結(jié)構(gòu)式見圖3）。epacadostat可與犬尿氨酸的底物色氨酸競爭結(jié)合IDO的催化結(jié)構(gòu)域,，發(fā)揮競爭性抑制IDO的作用,，從而有效干預(yù)色氨酸代謝過程，使得效應(yīng)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的增殖增強(qiáng),、凋亡減少和CD86 樹突狀細(xì)胞活化增加,，同時抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的擴(kuò)增[30]。

epacadostat主要用于卵巢癌,、黑色素瘤、骨髓增生異常綜合征等的治療,。研究顯示,，epacadostat在細(xì)胞內(nèi)抑制IDO1的半數(shù)有效濃度對IDO2和色氨酸2,3-雙加氧酶（tryptophan 2,3-dioxygenase,，TDO）的抑制作用很弱，證明其對IDO1作用特異性較強(qiáng)[31],。NCT01195311研究為epacadostat的Ⅰ期臨床劑量遞增試驗(yàn),，52例晚期惡性實(shí)體瘤患者服用該藥治療，劑量為50 mg每日1次或50,、100,、300、400,、500,、600或700 mg每日2次，并在為期28 d的治療周期內(nèi)進(jìn)行評估,，結(jié)果顯示7例患者病情穩(wěn)定持續(xù)16周（112 d）以上,，提示epacadostat耐受性良好[32]。

為了探究epacadostat的安全性和給藥方案,，研發(fā)者后續(xù)開展了多項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn),。在隨機(jī)雙盲的ECHO-301試驗(yàn)中[33-35]，epacadostat與帕博利珠單抗聯(lián)合用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果并不理想,，該組合未改善中位無進(jìn)展生存期的主要終點(diǎn),，總生存期也無顯著差異，致使研究提前終止[34],。在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的Ⅲ期隨機(jī)雙盲試驗(yàn)（ECHO-301/KEYNOTE-252）中,，與安慰劑＋帕博利珠單抗組相比，epacadostat（100 mg,，每日2次）＋帕博利珠單抗并不能改善無進(jìn)展生存期或總生存期,，認(rèn)為通過抑制IDO作為增強(qiáng)抗PD-1治療活性的方案的有效性仍然不確定[33]。

但在epacadostat與帕博利珠單抗聯(lián)合使用的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中,，共納入62例ⅢB期,、Ⅳ期或復(fù)發(fā)性腫瘤（包括非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤等）患者,，8例患者達(dá)到完全緩解的最佳結(jié)果,，17例患者實(shí)現(xiàn)了部分緩解，15例患者出現(xiàn)客觀反應(yīng),。84%的患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良反應(yīng),，主要為疲勞、皮疹等,，24%的患者出現(xiàn)了3～4級不良反應(yīng)[36],。總體來看，epacadostat聯(lián)合帕博利珠單抗在一些試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的耐受性,，且在晚期實(shí)體瘤中有抗腫瘤作用[36],。即使epacadostat在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中具有良好結(jié)果，但其未來能否在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中獲得理想結(jié)果,，還需等待正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)發(fā)布結(jié)果并對其進(jìn)行綜合評價,。

2.3?navoximod又名GDC-0919，NLG-919,，是由NewLink Genetics公司研發(fā)的一種活性較好的非競爭性IDO抑制劑,，含有色氨酸IDO抑制劑的4-苯基咪唑結(jié)構(gòu)，其較epacadostat和BMS-986205具有更強(qiáng)的抗IDO活性（結(jié)構(gòu)式見圖4）,。navoximod目前處于Ⅰ期臨床研究階段,，應(yīng)用于復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤的治療。

Ma等[37]研究發(fā)現(xiàn),，navoximod吸收迅速并且具有良好的耐受性。一項(xiàng)針對復(fù)發(fā)性晚期實(shí)體瘤患者的Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示,，navoximod在高達(dá)800 mg,、每日2次的劑量下仍具有良好的耐受性，能有效降低血漿犬尿氨酸水平,，并且觀察到疾病穩(wěn)定[38],。然而，2017年美國臨床腫瘤學(xué)會年會所公布的navoximod聯(lián)合紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示,，該組合在無進(jìn)展生存期,、總生存期、客觀緩解率等指標(biāo)中均未顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。但是,，Jung等[39]開展的晚期實(shí)體瘤的Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示，atezolizumab聯(lián)合navoximod治療對于晚期實(shí)體瘤患者具有良好的安全性和可耐受性,。盡管試驗(yàn)中觀察到了抗腫瘤活性,，但沒有明確證據(jù)表明atezolizumab聯(lián)合navoximod是有益于治療的。navoximod仍是一種具有潛力的新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑,。

2.4?BMS-986205BMS-986205是由Bristol-Myers Squibb公司投資研發(fā)的一種獨(dú)特的IDO抑制劑（結(jié)構(gòu)式見圖5）,。體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，BMS-986205對IDO的抑制效果好[40,41],。NCT02658890研究比較BMS-986205單藥與BMS-986205聯(lián)合納武利尤單抗治療黑色素瘤的Ⅰ/Ⅱ期研究,。一份中期報(bào)告指出該化合物在患者中耐受性良好,。在其他類型晚期癌癥患者中也進(jìn)行了相同組合的研究（NCT03192943）,，并于2018年完成，結(jié)果顯示BMS-986205安全性和耐受性均良好,。目前將BMS-986205聯(lián)合納武利尤單抗治療肝癌的臨床試驗(yàn)正在招募中（NCT03695250）[42],。

2.5?PF-06840003?PF-06840003是由輝瑞公司研發(fā)的非競爭性、非血紅蛋白結(jié)合的IDO抑制劑,，也是一種生物利用度較高的選擇性IDO抑制劑（結(jié)構(gòu)式見圖6）,。PF-06840003可以通過人體血-腦脊液屏障，因此對腫瘤腦轉(zhuǎn)移可能有干擾和抑制作用,。在基礎(chǔ)研究中,，PF-06840003增強(qiáng)了抗腫瘤作用。目前,，PF-06840003已在惡性膠質(zhì)瘤患者中開展了Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT02764151）[43],。

2.6?HTI-1090也稱為SHR9146,，是一種新型且高效的小分子IDO1/TDO雙重抑制劑,，其結(jié)構(gòu)與epacadostat類似，具有良好的口服生物利用度和安全性,，一項(xiàng)關(guān)于HTI-1090治療晚期實(shí)體瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT03208959）已在2019年1月完成,。

3?展望

當(dāng)前仍有多種IDO抑制劑正在研發(fā)中。另外,，在腫瘤免疫療法中將納米技術(shù)與IDO抑制劑相融合,，從而實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的靶向治療既具有前景也具有挑戰(zhàn)性[44,45]。IDO在誘導(dǎo)宿主腫瘤免疫耐受反應(yīng)中的機(jī)制復(fù)雜多樣,，很多有關(guān)IDO調(diào)控腫瘤免疫的理論和猜測仍需要進(jìn)一步探索,、研究與證實(shí)。此外,，關(guān)于IDO抑制劑的研發(fā)雖然取得了很大進(jìn)展,，但I(xiàn)DO抑制劑與傳統(tǒng)化療藥物、靶向藥物以及免疫療法,、放療進(jìn)行聯(lián)合治療的效果仍需驗(yàn)證,。