二甲雙胍攤上事兒了,？

在很多人眼中，二甲雙胍就是典型的別人家的孩子,，成績第一（處方量TOP1）,，琴棋書畫樣樣精通（科研領域無往不利），還幾乎不用操心（價廉又安全）,。

然而就在幾天前,，來自萊布尼茲老齡化研究所(FLI)的研究人員發(fā)現(xiàn)：在生命晚期采用二甲雙胍治療反而會加重衰老相關的線粒體功能障礙，從而限制細胞存活并縮短壽命,。

這對很多抗衰老激進派,，尤其是沉迷自我用藥的中老年群體來說,，無疑是一大打擊。

二甲雙胍,，還能吃么,？

這則研究看似顛覆常識,，實則有跡可循，當大眾對二甲雙胍的印象還停留在'神藥'的時候,，不少研究已經(jīng)提出了質(zhì)疑：

1. 對于果蠅,，二甲雙胍不僅不能延長其壽命，反而具有毒性,；
2. 對于小鼠,，二甲雙胍僅在一個品系上取得了驚人效果，還有一些陰性結(jié)果被選擇性忽視,；
3. 對于多數(shù)曾取得陽性結(jié)果的實驗動物,，如果實驗體的年齡翻上一番，將面臨無效甚至毒性過大的風險,。

今天要介紹的這項研究其實也是在延續(xù)前人的工作,，試圖弄清'時靈時不靈'的二甲雙胍背后藏著怎樣的機制。

研究人員首先以線蟲為例,，向我們展示了'吃錯藥'的后果：

同一劑量,，同一實驗條件下，剛成年就用藥的線蟲（相當于青年）比成年十天后才用藥的線蟲（相當于老年）活得更久,，它們之間的壽命最高可相差一倍,。

是年輕線蟲的可塑性特別高嗎,？應該說是老年線蟲太脆弱了。實驗中發(fā)現(xiàn),，無論是50mM的常用劑量還是10mM的最低有效劑量,，老年線蟲都不耐受，大部分老年線蟲在接觸藥物后24小時內(nèi)死亡,，而且二甲雙胍的劑量越大,，線蟲的壽命越短。

研究得到的結(jié)論也與近年來在小鼠和人類中進行的描述性研究一致,，即晚年服用二甲雙胍對適應能力,、運動能力和認知能力的影響是負面的。

好好的延壽藥竟然成了折壽藥？這究竟是怎么一回事,？

從現(xiàn)有的機制來看,，二甲雙胍抗衰老的基礎在于它能夠抑制線粒體電子傳遞鏈復合物Ⅰ，從而降低細胞內(nèi)ATP的產(chǎn)生,。但衰老過程本身就伴有線粒體功能障礙,，此時仍然采用二甲雙胍這樣的呼吸鏈抑制劑或許并不合適。因此研究人員猜想,，線粒體損傷或許就是導致二甲雙胍具有年齡差異的主要原因,。

在后續(xù)的試驗中他們也發(fā)現(xiàn),，腸道微生物與AMPK都不能介導二甲雙胍的晚期毒性，但當線粒體功能被破壞后,，線蟲與人原代細胞均更容易受二甲雙胍毒性的影響,，從而縮短了動物壽命和細胞生存時間。

對于老年人來說，線粒體生物發(fā)生和質(zhì)量控制方面本來就存在缺陷,，服用二甲雙胍引起的電子傳遞受阻加劇了線粒體功能障礙,；另一方面，線粒體損傷的積累也導致細胞無法積極地對二甲雙胍作出響應,，ATP被耗盡,，形成惡性循環(huán)。

因此年齡不是關鍵，線粒體功能障礙和其導致的ATP耗竭才是二甲雙胍產(chǎn)生毒性的根本原因,。

有些人可能會疑惑,，很多老年糖尿病人都在吃二甲雙胍,，他們怎么沒有出現(xiàn)不耐受？甚至來說還有比較確切的延壽作用,，畢竟一項18萬人的統(tǒng)計學研究告訴我們,，吃二甲雙胍的糖尿病人比非糖尿病人活得還長……

為了解答這個疑問,，研究人員選擇了與Ⅱ型糖尿病表型相似的daf-2（e1370）突變體線蟲進行了實驗。有趣的是,，這些突變體的ATP水平仿佛被按下了暫停鍵,，衰老和二甲雙胍治療都不能對它們產(chǎn)生負面影響，甚至在有些實驗中,，它們在生命晚期合成ATP的能力還有所增強,。

研究人員還確定了，這種在生命晚期維持ATP合成的能力,，以及相應的二甲雙胍抗性不是所有長壽突變體的共同特征,，僅限于胰島素受體缺陷的動物。因此對糖尿病人來說,，對胰島素受體信號的抑制作用可能反而提供了保護,。

先別想著趕緊去得個糖尿病,，研究人員也說了，daf-2（e1370）動物對二甲雙胍的抵抗力不是無限的,，說明胰島素受體不是誘導晚期二甲雙胍毒性的必要條件,。雖然機制還有待闡明，他們猜測daf-2（e1370）突變體對二甲雙胍的抗逆性可能取決于DAF-16 / FOXO調(diào)控的晚期ATP合成,。

如果要根據(jù)文章信息給二甲雙胍延壽的不靠譜程度排個序,，糖代謝正常的中老年人無疑最不應該擅自用藥,，然而他們恰恰也是最需要抗衰老的群體。一直關注二甲雙胍的讀者們也知道,，針對健康人進行的臨床實驗（TAME）估計只差臨門一腳了,。這種情況下有個實驗告訴我們老年人不能吃,，真的不是開玩笑嗎？

好在研究沒有到此結(jié)束,，而是給出了兩種補救方案：

1,、補充ATP

ATP耗竭是二甲雙胍引發(fā)細胞衰老的主要原因，那么補充ATP能不能有所挽回呢,？

口服ATP補充劑的生物利用度不足,，因此研究人員選擇在體外培養(yǎng)的人成纖維細胞中添加ATP，他們發(fā)現(xiàn)二甲雙胍誘導的細胞死亡,、ATP耗竭和膜電位喪失均有所減輕,。

2、聯(lián)用雷帕霉素

TOR抑制劑雷帕霉素是一種已知的,，能夠在線粒體功能障礙條件下穩(wěn)定ATP含量的干預措施,。在體外，雷帕霉素預處理減弱了二甲雙胍對細胞的毒性,；在體內(nèi)二甲雙胍與雷帕霉素聯(lián)用能夠顯著減輕,，但不能完全逆轉(zhuǎn)二甲雙胍對老年線蟲的毒性。

雖然兩種方法從可行性的角度考慮都不怎么現(xiàn)實（補充ATP過于低效，而雷帕霉素是處方藥）,，但它們'穩(wěn)定線粒體,，提升ATP含量'的策略是一致的，不少研究中沒有嘗試,，但功能類似的物質(zhì)/手段或許也會有同樣的效果,。

看來，抗衰老領域進行聯(lián)合用藥已經(jīng)迫在眉睫,。鑒于二甲雙胍的影響范圍如此之廣,，筆者想說，這一把冷水,，潑得夠及時,。

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