經(jīng)過不懈的努力,，狼瘡性腎炎(LN)的15年存活率已經(jīng)達到85%以上，但傳統(tǒng)藥物帶來的感染,、骨質(zhì)疏松,、動脈粥樣硬化等阻礙了其臨床的進一步應(yīng)用。生物制劑在其它風濕病領(lǐng)域的成功應(yīng)用,，似乎給LN的治療帶來了一絲曙光,，但II期和三期臨床研究結(jié)果的迥異也給未來的前景蒙上了一層陰影，本文就2019年LN研究的進展和治療探索做一簡單梳理,。

巨噬細胞和自身抗體在狼瘡性腎炎患者,、MRL-Faslpr小鼠模型的腎炎發(fā)展中起著重要作用,。Yukihiro Wad等人證明IL-34及其兩種受體cFMS和PTPRZ在患有進展性腎炎的MRL-Faslpr小鼠腎臟中表達上調(diào)。在小鼠中基因敲除IL-34,，通過巨噬細胞和自身抗體介導(dǎo)的腎內(nèi)外機制抑制腎炎和全身疾病的發(fā)生,。同時，作者還發(fā)現(xiàn)狼瘡性腎炎患者血清和尿液中IL-34升高,，患者腎內(nèi)和循環(huán)IL-34,、cFMS和PTPRZ的表達與MRL-Faslpr小鼠相似，IL-34的表達與疾病活動的組織病理學指標相關(guān),。該研究提示IL-34可能是狼瘡性腎炎的一個新的治療靶點,。

單細胞RNA測序技術(shù)(single cell RNA sequencing，scRNA-seq)是從單個細胞水平分析細胞轉(zhuǎn)錄組,，能夠發(fā)現(xiàn)個體細胞基因組中的突變,、結(jié)構(gòu)性變異等引起的差異性表達，鑒定新的細胞特異性標記物和細胞類型,。

一項研究納入21例患者的腎活檢樣本和17例患者的皮膚活檢樣本,，通過scRNA-seq鑒定了I型干擾素（IFN）信號通路基因在腎小管細胞和皮膚角質(zhì)形成細胞中的上調(diào)。在腎活檢后6個月,，治療后未緩解患者腎小管細胞的IFN反應(yīng)信號也顯著高于部分或完全緩解者,。

在LN腎活檢時，IFN信號通路中具有預(yù)后意義的基因表達可用于LN病人的分層和個性化的治療和隨訪,。其次,，在皮膚上發(fā)現(xiàn)類似的基因表達特征，使用皮膚作為腎臟疾病生物標記物的替代來源,，有可能使更頻繁的監(jiān)測成為可能,，而無需重復(fù)腎活檢。scRNA-seq檢測將改善對LN的治療反應(yīng)預(yù)測,，并使我們能夠更早地考慮調(diào)整治療方法,，以改善患者的預(yù)后。

研究顯示,，與健康對照組相比,，SLE患者尤其是狼瘡性腎炎患者外周血耐受性CD1c 樹突狀細胞（DCs）數(shù)量和血清FLT3L水平顯著降低。同種異體臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSCs）移植可顯著上調(diào)外周血CD1c 樹突狀細胞和血清FLT3L水平,。提出同種間充質(zhì)干細胞可能通過上調(diào)耐受性樹突狀細胞來抑制狼瘡的炎癥反應(yīng),。

雖然間充質(zhì)干細胞可能為SLE的治療提供新方向，但其免疫調(diào)節(jié)的可塑性使其治療效果難以預(yù)測,。另一項研究中,，研究者對間充質(zhì)干細胞進行了基因修飾，使其過表達具有免疫抑制活性的IL-37,，觀察其體外免疫抑制作用,。結(jié)果顯示過度表達IL-37的MSCs在體外具有抑制脾細胞增殖,、減少促炎因子（IL-1β、TNF-α,、IL-17和IL-6）和抑制自身抗體（抗dsDNA和抗ANA）的免疫抑制作用,。在動物模型中，與單獨接受對照MSCs或IL-37治療的動物相比,，移植IL-37高表達細胞的MRL/lpr小鼠存活率提高,，SLE癥狀減輕（尿蛋白水平、脾臟重量和腎臟病理學評分）,，促炎因子的表達顯著降低，血清和尿液中抗體水平降低,，血清和腎臟中T細胞數(shù)量減少,。提示過表達IL-37可以提高MSCs治療SLE的穩(wěn)定性和有效性。

SLE新療法的發(fā)展和實施落后于其他風濕性疾病,，但在近20年中,，許多新的分子途徑和靶點已經(jīng)被研究，新的分子途徑和靶點顯示出對SLE治療前景,。其中Belimumab于2012年被FDA批準在美國用于SLE患者,，并于2016年被英國批準用于伴皮膚和關(guān)節(jié)損害的SLE患者。2018年對來自中國,、日本和韓國的677名患者進行了Belimumab治療臨床研究,，結(jié)果顯示治療組的SRI-4為53.8%，而安慰劑組SRI-4為40.1%,。但該項研究的入組患者中排除了狼瘡性腎炎的患者,。

SLE中，B細胞通過產(chǎn)生靶向抗原（target self-antigens）及可提取核抗原（extractable nuclear antigens）的自身抗體發(fā)揮重要的致病作用,。其次,，B細胞有助于形成自身反應(yīng)性T細胞，后者作為抗原提呈細胞及免疫失調(diào)因子的來源,。許多研究致力于通過靶向B細胞和T細胞通路治療SLE,，涉及以下靶點及通路：抗CD20和CD19單克隆抗體、抑制酪氨酸蛋白激酶BTK,、阻斷CD40配體,、干擾抗原向自身反應(yīng)性T細胞呈遞、雙重阻斷IL-12和IL-23及抑制Janus激酶,。盡管SLE新靶點治療取得一定進展,，但成功將新療法引入到臨床治療中仍存在巨大挑戰(zhàn)。

研究表明低劑量的IL-2治療可促進Treg細胞釋放,，并抑制TH17細胞和TFH細胞,。北京大學人民醫(yī)院通過隨機雙盲臨床研究評估小劑量IL-2治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的療效及安全性,。研究表明12周時，IL-2組和安慰劑組的SRI-4應(yīng)答率分別為55.17%和30.00%（P=0.052）,。而24周時,，IL-2組和安慰劑組的SRI-4應(yīng)答率分別為65.52%和36.67%(P=0.027)，低劑量IL-2治療LN完全緩解率為53.85%(7/13),，安慰劑組為16.67%(2/12)(P=0.036),。并且IL-2組未見嚴重感染，安慰劑組有2例感染,。研究提示小劑量IL-2治療可能對SLE患者有效且耐受性好,。

目前臨床緩解的LN患者免疫抑制劑維持治療持續(xù)時間尚未明確，并且LN患者臨床緩解與組織學緩解往往不一致,。Ana Malvar等人提出假設(shè)：在維持治療期間,，對患者進行重復(fù)腎活檢，若仍有組織學活動的LN患者繼續(xù)治療,，而無組織學活動的LN患者停止治療,，該治療方案將減少LN的復(fù)發(fā),。該臨床研究方案為LN患者維持治療42個月,，并且在重復(fù)腎活檢前12個月已達到臨床緩解，若重復(fù)腎活檢結(jié)果提示AI指數(shù)為0則停止免疫治療,，否則繼續(xù)免疫治療,。最終，該研究共納入75例增殖性LN患者,，最終有7例患者在第三次腎活檢后隨訪的50個月內(nèi)出現(xiàn)LN復(fù)發(fā),，LN的復(fù)發(fā)率顯著低于既往研究報道?；€血清肌酐,、尿蛋白、補體C3,、C4都未能預(yù)測第三次腎活檢的AI指數(shù)及LN的復(fù)發(fā),，并且研究中沒有出現(xiàn)與腎活檢相關(guān)的驗證不良事件。重復(fù)腎活檢運用于指導(dǎo)LN患者免疫維持治療時間為安全可靠的選擇,，能夠減少LN的復(fù)發(fā),。