2019-12-27來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)作者：胡璇子

女性的遺傳背景可以極大地改變BRCA1突變帶來(lái)的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。  圖片來(lái)源： VOISIN/SCIENCE SOURCE

得知自己攜帶乳腺癌基因BRCA1突變的女性往往面臨艱難的抉擇,。醫(yī)生或基因顧問(wèn)會(huì)這樣告訴她們：攜帶這種基因突變的女性一生中罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)平均為72%,，罹患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)平均為44%。

考慮到這一點(diǎn),，一半的女性通常決定進(jìn)行預(yù)防性的乳房切除手術(shù),，許多人同時(shí)還切除了卵巢。

但最近的研究顯示,，將其他基因變異因素考慮在內(nèi),，女性將獲得更為個(gè)性化、精準(zhǔn)化的癌癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,。

近日,，一項(xiàng)發(fā)表于預(yù)印本medRxiv的研究發(fā)現(xiàn),，一個(gè)人的“多基因”背景不僅影響B(tài)RCA1缺陷帶來(lái)的疾病風(fēng)險(xiǎn)，還影響與結(jié)直腸癌和心臟病相關(guān)的單基因突變帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn),。分析顯示,，一些人在75歲之前極有可能患上癌癥或心臟病，而另一些人與未攜帶高?；蛲蛔兊娜讼啾?，其風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有高出多少。

“這是非常驚人的,?！痹撗芯控?fù)責(zé)人、美國(guó)波士頓馬薩諸塞州總醫(yī)院（MGH）心臟病學(xué)家和遺傳學(xué)家Amit Khera說(shuō),，“顯然,，有單基因和多基因的疾病驅(qū)動(dòng)因素，未來(lái)我們將對(duì)兩者進(jìn)行評(píng)估,?！?/p>

“這一信息對(duì)患者和臨床醫(yī)生而言都非常重要?！泵绹?guó)國(guó)家基因組研究所的Teri Manolio評(píng)價(jià)說(shuō),，“BRCA1突變和其他致病性變異的攜帶者不是必然會(huì)罹患疾病，基因組學(xué)可以用來(lái)幫助風(fēng)險(xiǎn)較低者進(jìn)行篩查,?！?/p>

但也有專(zhuān)家提醒，這一計(jì)算了數(shù)十至上千種其他基因變異與單一主要疾病基因相互作用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估數(shù)據(jù)還不夠精確,，因而不能在臨床上使用,。哈佛大學(xué)流行病學(xué)專(zhuān)家Peter Kraft認(rèn)為，研究“仍有很多工作要做”,。

MGH心臟病學(xué)家Akl Fahed及其小組成員研究了多基因?qū)γ绹?guó)3種重要單基因疾病的影響：家族性高膽固醇血癥,，它導(dǎo)致極高的膽固醇水平并顯著增加心臟病風(fēng)險(xiǎn)；林奇綜合征,，一種DNA修復(fù)缺陷,，使人一生中患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到60%；以及由BRCA1或BRCA2變異引起的遺傳性乳腺癌,。

他們利用存有數(shù)千人醫(yī)學(xué)信息和基因組信息的數(shù)據(jù)庫(kù),，統(tǒng)計(jì)出了有多少具有微妙影響的基因變異改變了疾病風(fēng)險(xiǎn)和諸如身高這樣復(fù)雜的性狀。從英國(guó)生物銀行對(duì)約5萬(wàn)名參與者以及Color Genomics公司對(duì)1.9萬(wàn)名女性進(jìn)行的BRCA基因檢測(cè)中,，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)多基因背景強(qiáng)烈改變了這3種疾病關(guān)鍵基因突變的風(fēng)險(xiǎn),。

對(duì)于一小部分主要致病基因攜帶者而言，其他基因變異使他們罹患癌癥或心臟病的總體風(fēng)險(xiǎn)增加到80%左右,，遠(yuǎn)高于Khera研究組基于單一疾病基因突變所估計(jì)的30%~40%的平均水平,。

與此同時(shí),，多基因分析還發(fā)現(xiàn)，少數(shù)多基因突變的人的患病風(fēng)險(xiǎn),，比基于單一突變所預(yù)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)要低得多,，結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)低至11%，乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)低至13%,，心臟病的風(fēng)險(xiǎn)低至17%,，這并不比一般人高出多少。

Khera研究組說(shuō),，在單基因檢測(cè)中加入多基因數(shù)據(jù),，可以幫助人們決定是否采取積極的措施來(lái)預(yù)防疾病，比如對(duì)攜帶BRCA突變的婦女進(jìn)行乳房切除或卵巢摘除,，或?qū)α制婢C合征患者進(jìn)行頻繁的結(jié)腸鏡檢查,。

但是英國(guó)劍橋大學(xué)的遺傳流行病學(xué)家Antonis Antoniou強(qiáng)調(diào)，這項(xiàng)新研究沒(méi)有為臨床決策提供足夠的數(shù)據(jù),。他指出,，在英國(guó)生物銀行的樣本中，只有116名女性攜帶BRCA突變,，“這是一個(gè)非常小的數(shù)字,，無(wú)法對(duì)風(fēng)險(xiǎn)作出推論”。

兩年前,，Antoniou領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究報(bào)告了多基因評(píng)分如何影響25000名BRCA突變攜帶者的風(fēng)險(xiǎn),，并發(fā)現(xiàn)了幾乎同樣廣泛的總體癌癥風(fēng)險(xiǎn)。他的團(tuán)隊(duì)將這些數(shù)據(jù)與家族史等因素一起納入乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中,。

賓夕法尼亞州丹維爾蓋辛格健康系統(tǒng)首席科學(xué)家David Ledbetter說(shuō),，MGH的研究“重要且令人興奮”，是對(duì)其他工作的補(bǔ)充,。他的團(tuán)隊(duì)最近對(duì)92000名參與者進(jìn)行了一項(xiàng)名為MyCode的基因組醫(yī)學(xué)研究，重點(diǎn)關(guān)注那些有基因突變的人群——突變會(huì)使他們易患11種罕見(jiàn)疾病,，這些疾病會(huì)影響身高,、體重和膽固醇水平等性狀。該研究小組10月在《自然—通訊》上發(fā)表報(bào)告稱(chēng),，考慮多基因因素有助于預(yù)測(cè)這些性狀,。

可能還需要一段時(shí)間，醫(yī)生才可以放心地告訴患者,，基因背景如何改變重大疾病基因突變帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn),。但一些公司已經(jīng)提供癌癥和其他疾病的多基因評(píng)估。Ledbetter提醒說(shuō),，在保險(xiǎn)公司同意支付這些檢測(cè)費(fèi)用前,，它們將“希望看到更多的臨床驗(yàn)證”——包括少數(shù)族裔,，因?yàn)槟壳暗亩嗷蚍治鰯?shù)據(jù)主要來(lái)自有歐洲血統(tǒng)的人。

責(zé)任編輯：王旭泉