解

讀

【摘要】

嗜鉻細(xì)胞瘤和腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤是比較少見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，具有獨(dú)特的組織學(xué)和免疫組化特征,。對(duì)于這些腫瘤,，一個(gè)實(shí)用且可重復(fù)的危險(xiǎn)度分層系統(tǒng)仍在研究中。在這個(gè)迅速發(fā)展的分子醫(yī)學(xué)時(shí)代,，病理醫(yī)生必須為自己提供一個(gè)副神經(jīng)節(jié)瘤和嗜鉻細(xì)胞瘤分類的框架,，并提出一些建議指導(dǎo)臨床醫(yī)生如何預(yù)測(cè)預(yù)后。

【概述】

嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤（PPGLs）是不常見的神經(jīng)嵴起源腫瘤,，估計(jì)每年發(fā)病率為0.4～9.5/100萬(wàn),，約有不到0.1%的高血壓患者發(fā)生此病。根據(jù)不同的發(fā)生部位,，它們的生物學(xué)和臨床行為從良性到潛在的侵襲性都有很高的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),。目前的評(píng)分系統(tǒng)在評(píng)估轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)和總生存率方面有不同的應(yīng)用，這有助于病人護(hù)理和治療的分層管理,。盡管這些腫瘤大多是孤立性發(fā)生的,，但它們顯然與一些潛在的家族/遺傳疾病有關(guān)。確定潛在遺傳性癌癥綜合征的存在至關(guān)重要,。對(duì)于確診為PPGL的患者,，基因檢測(cè)和轉(zhuǎn)診至?？漆t(yī)院是必要的。更新的2017年世界衛(wèi)生組織內(nèi)分泌器官腫瘤分類將新定義,、最新科學(xué)進(jìn)展和新的基因發(fā)現(xiàn)寫進(jìn)了PPGL中。嗜鉻細(xì)胞瘤這個(gè)術(shù)語(yǔ)現(xiàn)在被保留用于腎上腺內(nèi)腫瘤,，而腎上腺髓質(zhì)外的類似腫瘤被定義為腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤,，并根據(jù)其解剖來(lái)源進(jìn)一步命名。此外,，對(duì)于交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤,，已經(jīng)確立了的三個(gè)10%（10%為家族/遺傳性，10%為惡性,，10%位于腎上腺外）不再適用,。最近報(bào)道的家族性嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤綜合征的胚系突變使遺傳性病變的百分比增加到30%以上。

【解剖分布與形態(tài)學(xué)】

嗜鉻細(xì)胞瘤和腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤是神經(jīng)嵴起源的內(nèi)分泌細(xì)胞或器官發(fā)生的腫瘤,，這些內(nèi)分泌細(xì)胞或器官稱為副神經(jīng)節(jié),，它們位于人體多個(gè)解剖位置，根據(jù)位置和神經(jīng)聯(lián)系分為交感神經(jīng)和副交感神經(jīng),。它們沿副交感神經(jīng)系統(tǒng)的膈下分支呈不對(duì)稱和軸向分布,，包括頭頸和主動(dòng)脈肺動(dòng)脈區(qū)，并與交感神經(jīng)腎上腺神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)相互連接（表1）,。副交感副神經(jīng)節(jié)的最大集合處是頭頸部的頸動(dòng)脈體,。這些小卵圓形結(jié)構(gòu)位于頸動(dòng)脈分叉的內(nèi)側(cè)，在正常狀態(tài)下,，它們的重量約為12毫克,。另一些副神經(jīng)節(jié)是微小的，重量不一,。無(wú)論解剖部位,，所有的副神經(jīng)節(jié)組織形態(tài)幾乎相同。它們的主要功能單位是嗜鉻細(xì)胞或主細(xì)胞,，這些細(xì)胞被分隔成小葉或巢狀,，也被稱為細(xì)胞球（zellballen）。支持細(xì)胞有助于維持小葉結(jié)構(gòu),，周圍則是由周細(xì)胞,、內(nèi)皮細(xì)胞和雪旺細(xì)胞組成的毛細(xì)血管網(wǎng)。嗜鉻/主細(xì)胞屬于彌漫性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),，散在全身的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞離散聚集,，含有分泌顆粒和參與兒茶酚胺合成的酶。

表1：副神經(jīng)節(jié)的解剖分布

【診斷】

臨床表現(xiàn)：PPGL的臨床表現(xiàn)多種多樣,。大多數(shù)嗜鉻細(xì)胞瘤都能分泌和釋放兒茶酚胺,，而兒茶酚胺的分泌和釋放又與這些腫瘤的臨床癥狀和體征有關(guān),。95%以上的功能性嗜鉻細(xì)胞瘤患者有持續(xù)性或陣發(fā)性高血壓的不同癥狀，而其余患者血壓正常,。約有25%的患者出現(xiàn)典型的臨床三聯(lián)征（頭痛,、心動(dòng)過(guò)速和出汗），不到一半的患者僅出現(xiàn)其中一種癥狀,。其他非特異性的發(fā)現(xiàn)包括體位性低血壓,、蒼白、震顫,、便秘和心理癥狀,，包括急性焦慮和驚恐發(fā)作。功能性嗜鉻細(xì)胞瘤也可能通過(guò)腫瘤細(xì)胞分泌生物活性物質(zhì)而引起內(nèi)分泌副腫瘤綜合征（PNSs）,。最常見的PNS是由促腎上腺皮質(zhì)激素或促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素驅(qū)動(dòng)的庫(kù)欣綜合征,。血管活性腸肽產(chǎn)生引起水樣腹瀉、低鉀血癥和胃酸缺乏綜合征（achlorhydria syndrome）,，以及促紅細(xì)胞生成素（EPO）分泌過(guò)多或EPO受體敏感性過(guò)高引起的紅細(xì)胞增多癥,。與嗜鉻細(xì)胞瘤不同，許多腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤無(wú)臨床癥狀,。雖然交感副神經(jīng)節(jié)瘤通常是功能性的（因此可能是癥狀性的）,，但只有不到4%的頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤出現(xiàn)與兒茶酚胺分泌過(guò)量有關(guān)癥狀。因此,，許多副交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤是通過(guò)影像學(xué)偶然發(fā)現(xiàn)的,，或表現(xiàn)為生長(zhǎng)緩慢的無(wú)痛性腫塊。

生化檢測(cè)：血清學(xué)檢測(cè)甲氧基腎上腺素,，尿液檢測(cè)去甲腎上腺素,、腎上腺素和3-甲氧基腎上腺素對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷有一定的提示意義。實(shí)驗(yàn)室結(jié)果陽(yáng)性患者需要適當(dāng)?shù)呐R床隨訪,。

大體和鏡下特征：腫瘤境界清楚但無(wú)包膜,。切面實(shí)性，灰白色,、粉紅色到深棕紅色,，可有出血壞死和囊性變等。PPGLs大小不一,，但平均范圍在3～6厘米之間,，這取決于解剖部位。少數(shù)嗜鉻細(xì)胞瘤的最大直徑超過(guò)10厘米,。

圖1 嗜鉻細(xì)胞瘤：（A）大體切除標(biāo)本顯示一個(gè)境界清楚的棕褐色腎上腺髓質(zhì)腫塊,。

顯微鏡下，PPGLs表現(xiàn)出輕微的組織學(xué)異質(zhì)性,。大多數(shù)具有典型的細(xì)胞球（zellballen）模式,，由均勻的多邊形嗜鉻/主細(xì)胞巢形成,，周圍有支持細(xì)胞和形成良好的血管網(wǎng)。瘤細(xì)胞可呈腺泡狀或器官樣,、巢狀,、梁狀、束狀或?qū)嵭云瑺罘植?。?dāng)這些病變呈現(xiàn)非經(jīng)典形態(tài)時(shí),，PPGL的診斷對(duì)于更廣泛的鑒別診斷可能具有挑戰(zhàn)性，特別是在體檢小的部位,，如中耳,，標(biāo)本通常顯示擠壓狀,。雖然不常見,，但也可觀察到其他結(jié)構(gòu)形態(tài)，如小梁,、彌漫性和血管豐富型,。細(xì)胞學(xué)上，嗜鉻/主細(xì)胞從具有顆粒狀嗜伊紅,、嗜堿性胞質(zhì)的單一的多邊形細(xì)胞到嗜雙色胞質(zhì)和圓形泡狀核的細(xì)胞,，或具有明顯的多形性、核內(nèi)假包涵體或明顯核仁的細(xì)胞,。胞質(zhì)內(nèi)嗜伊紅玻璃樣小體常見,。比較少見的情況是，可以觀察到梭形細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞,，但通常只占腫瘤的一小部分,。壞死和核分裂象比較少見，如有則可能提示具有惡性行為,。在任何情況下,，出現(xiàn)非典型核分裂象都應(yīng)該特別關(guān)注。惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)是出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,。在所有嗜鉻細(xì)胞瘤中,，9%以上為復(fù)合型。復(fù)合型嗜鉻細(xì)胞瘤部分由神經(jīng)源性腫瘤組成,，如節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤（70%～80%）,、節(jié)細(xì)胞神經(jīng)母細(xì)胞瘤（10%～20%），少數(shù)為神經(jīng)母細(xì)胞瘤或惡性周圍神經(jīng)鞘瘤,。這些腫瘤可以散發(fā)性出現(xiàn)或作為綜合征的一部分,。大約17%的復(fù)合型嗜鉻細(xì)胞瘤被診斷為神經(jīng)纖維瘤病1型（NF1），其中一半以上表現(xiàn)為雙側(cè)腫塊,。

圖2 嗜鉻細(xì)胞瘤：（B）顯示均勻一致的嗜鉻細(xì)胞巢的特征性細(xì)胞球形態(tài)

免疫表型：嗜鉻/主細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物,，如syn,、CgA和CD56，但不表達(dá)上皮標(biāo)記物,。其他標(biāo)記物,，如兒茶酚胺（catecholamines）、NSE和NF也可以表達(dá),。若細(xì)胞不表達(dá)CgA,，則應(yīng)重新考慮PPGL的診斷。此外,，當(dāng)遇到PPGL的結(jié)構(gòu)變異時(shí),，S100蛋白可以有助于識(shí)別支持細(xì)胞。SDH基因胚系突變時(shí)免疫組化可顯示SDHB蛋白陰性表達(dá),。

圖3 嗜鉻細(xì)胞瘤：（C）免疫組化顯示嗜鉻細(xì)胞強(qiáng)表達(dá)syn

圖4 嗜鉻細(xì)胞瘤：（C）免疫組化顯示嗜鉻細(xì)胞表達(dá)CgA

圖5 嗜鉻細(xì)胞瘤：（C）免疫組化顯示嗜鉻細(xì)胞表達(dá)CD56

圖6 嗜鉻細(xì)胞瘤：（C）免疫組化顯示支持細(xì)胞表達(dá)S100

圖7 復(fù)合型嗜鉻細(xì)胞瘤：上部為典型嗜鉻細(xì)胞瘤,，下部見節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤中的大神經(jīng)節(jié)細(xì)胞

圖8 復(fù)合型嗜鉻細(xì)胞瘤：上部為典型嗜鉻細(xì)胞瘤，下部見節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤中的大神經(jīng)節(jié)細(xì)胞

【參考文獻(xiàn)】

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