【原】肺癌有這種突變,，靶向藥到底怎么選,？

常笑健康 2023-03-01 發(fā)布于江蘇

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最近遇到一個肺腺癌晚期病人，全身多處骨轉(zhuǎn)移,，基因檢測報告提示：EGFR藥21外顯子L858R突變,，豐度 24.7%，TP53突變,，豐度18.1%。

從分期來說,，這個病人已屬于四期,，只能選擇內(nèi)科治療，既然有敏感基因突變,，那肯定是首選靶向治療,。

可是病人找了三個專家咨詢，提供的方案卻不一樣,，有的建議口服奧西替尼,，有的建議吃達(dá)克替尼，還有的建議厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗,。這不同的方案讓病人很是糾結(jié),。

表皮生長因子受體（EGFR）是最常見的肺癌驅(qū)動基因，亞洲人群中接近50%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者存在EGFR敏感突變,。其中最常見的兩種突變是EGFR19外顯子突變（19del）和EGFR 21L858R突變,。由于有眾多的靶向藥可選擇，這兩種突變號稱“黃金突變”,。

然而,，19del和L858R突變患者存在明顯不同的生物學(xué)特點和臨床特征，并進(jìn)一步影響EGFR-TKI治療的療效,。越來越多的研究證實,，與19del相比，使用靶向藥單藥治療,，不管是一代藥,、二代藥還是三代藥，L858R突變的病人,，療效更差,，生存期更短。

為何會出現(xiàn)這種情況,？原因存在于：

與19外顯子缺失患者相比,，21L858R型患者總體上腫瘤細(xì)胞分化程度更低，分化程度低代表惡性程度更高,；

TKI藥物與ATP競爭性結(jié)合酪氨酸激酶內(nèi)位點,，TKI結(jié)合性越強,，親和力越高，對信號通路的阻斷作用或者抑瘤作用越明顯,。

然而,，相較19del，21L858R型中TKI與ATP結(jié)合位點的結(jié)合緊密程度更低,，使得21L858R型患者對EGFR-TKI的敏感性低,，反應(yīng)差。

研究發(fā)現(xiàn)21L858R患者的共突變比例高,，共突變率為69%,，顯著高于19del。共突變也就是說除了EGFR通路的改變之外還可能出現(xiàn)TP53,、P10等突變,，導(dǎo)致靶向單藥效果不好。存在共突變的患者,，預(yù)后會更差,。

那么，21 L858R型患者治療到底該如何選擇,？

達(dá)克替尼

在臨床研究ARCHER 1050中,，泛HER家族抑制劑達(dá)可替尼針對21 L858R亞組人群取得了更好的生存獲益，降低了疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險,。在中國第17屆肺癌高峰論壇專家共識中,，已經(jīng)將達(dá)可替尼作為21L858R患者一線治療的優(yōu)選推薦方案。

奧西替尼

FLAURA研究L858R亞組分析顯示,，奧希替尼能明顯延長PFS,，但PFS獲益未能轉(zhuǎn)化為OS獲益。但考慮到奧西替尼強大的入腦能力,，對于存在血行轉(zhuǎn)移的晚期肺癌,，使用奧西替尼能顯著降低腦轉(zhuǎn)移的概率，并能夠控制腦轉(zhuǎn)移病灶,。相比較一代藥物,，這是它的一大優(yōu)勢。一項網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示,，二代/三代EGFR-TKI治療L858R突變晚期NSCLC的PFS,，奧希替尼可能療效更好。

聯(lián)合治療

EGFR-TKI單藥治療對L858R突變NSCLC患者療效不佳,，但其與其他治療方式聯(lián)合可能是進(jìn)一步提升療效,。比如厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗或雷莫盧單抗均顯示帶來生存獲益。多個研究證實了吉非替尼聯(lián)合培美曲塞＋卡鉑的聯(lián)合方案，可為L858R突變患者帶來不俗的PFS獲益,。而奧希替尼聯(lián)合培美曲塞＋鉑類化療的聯(lián)合方案也在一些小樣本試驗中顯示不俗的效果,。

綜上，EGFR L858R突變總體預(yù)后不及19外顯子突變,，共突變概率高,，對小分子靶向藥敏感性差，且耐藥后T790突變率更低,。如果僅愿意單靶治療,，最好選擇二代達(dá)克替尼或三代奧西替尼，而聯(lián)合治療相比較而言,，應(yīng)該是更好的選擇,。