2019年11月15日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予百濟(jì)神州BRUKINS（澤布替尼）加速批準(zhǔn)用于治療既往接受過(guò)至少一項(xiàng)療法的成年套細(xì)胞淋巴瘤患者,，澤布替尼也成為第一款在美國(guó)申請(qǐng)獲批上市的中國(guó)自主研發(fā)的抗癌新藥,。事件再次引發(fā)市場(chǎng)對(duì)新藥研發(fā)的廣泛關(guān)注。

2019年11月28日,，在華泰證券投資者教育基地的支持下,，相關(guān)投資者參觀了由深圳證券交易所、中國(guó)證券監(jiān)督管理委員會(huì)江蘇監(jiān)管局和江蘇上市公司協(xié)會(huì)主辦的走進(jìn)上市公司（藥石科技）的活動(dòng),。

深度小話題專欄從這一期開(kāi)始推出新藥研發(fā)系列,，帶您逐步深入了解醫(yī)藥研發(fā)和生產(chǎn)外包服務(wù)這個(gè)專業(yè)程度極高的新型細(xì)分行業(yè)。

圖片來(lái)源：華泰證券投資者教育基地（首批國(guó)家級(jí)投教基地）

一,、行業(yè)概況

由于藥品的研發(fā)過(guò)程極其漫長(zhǎng)和復(fù)雜且失敗風(fēng)險(xiǎn)極高,，因此產(chǎn)業(yè)鏈逐步演化出CRO，即定制研發(fā)機(jī)構(gòu)（Contract Research Organization）,、CMO,，即定制生產(chǎn)機(jī)構(gòu)（Contract Manufacturing Organization）等專業(yè)分工外包服務(wù)。定制研發(fā)機(jī)構(gòu)主要為制藥企業(yè)和生物技術(shù)公司提供臨床前藥物發(fā)現(xiàn),、臨床前研究和臨床試驗(yàn)等服務(wù),。定制生產(chǎn)機(jī)構(gòu)主要為制藥企業(yè)和生物技術(shù)公司提供臨床新藥工藝開(kāi)發(fā)和制備、已上市新藥工藝優(yōu)化和規(guī)?；a(chǎn)等服務(wù),。

圖片來(lái)源：互聯(lián)網(wǎng)公開(kāi)信息,，華泰證券網(wǎng)絡(luò)金融部

上圖展示了新藥研發(fā)大致的步驟和流程，圖中使用不同的顏色區(qū)分了新藥研發(fā)不同的階段,。本期帶您重點(diǎn)關(guān)注藥物發(fā)現(xiàn)階段的專業(yè)分工外包服務(wù),。

新藥研發(fā)的第一步是尋找靶標(biāo)或靶點(diǎn)（Target）。靶標(biāo)是指人體體內(nèi)具有藥效功能并能被藥物分子作用的生物大分子,，藥物分子正是通過(guò)與這些生物大分子作用才能產(chǎn)生藥效,。事先確定與特定疾病相關(guān)的靶標(biāo)是現(xiàn)代新藥研發(fā)的基礎(chǔ)。這一部分的工作大多在科研機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)的實(shí)驗(yàn)室中完成,。

一旦找到靶標(biāo),，研究人員便會(huì)開(kāi)始尋找能夠作用于這些靶標(biāo)的苗頭化合物，即對(duì)特定靶標(biāo)或作用環(huán)節(jié)具有初步活性的化合物,，起始數(shù)量成千甚至上萬(wàn),。一般情況下，絕大多數(shù)的苗頭化合物都會(huì)遇到非特異性作用,、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不佳、理化性質(zhì)較差,、毒副作用較大,、作用機(jī)制不明和獲得專利的可能性較低等一系列問(wèn)題，需要經(jīng)過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)的優(yōu)化,，篩選出符合先導(dǎo)化合物標(biāo)準(zhǔn)的化合物,。先導(dǎo)化合物，即對(duì)特定靶標(biāo)或作用環(huán)節(jié)具有一定強(qiáng)度活性的化合物,，一般具有新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu),，其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、理化性質(zhì)和安全性等滿足一定要求,。先導(dǎo)化合物一般不能直接制成藥物,，需要對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)繼續(xù)進(jìn)行優(yōu)化篩選，得到具有成藥前景的臨床候選化合物,。

從發(fā)現(xiàn)新的藥物分子到新藥上市平均需要花費(fèi)十年以上的時(shí)間,，測(cè)試上萬(wàn)個(gè)化合物，最終只有萬(wàn)分之一至萬(wàn)分之二的成功率,，前期投入巨大,。以百濟(jì)神州的BRUKINS（澤布替尼）為例，在早期的化合物篩選中,，團(tuán)隊(duì)最終合成出了15000多個(gè)化合物,，合成一個(gè)化合物短的需要五六步，長(zhǎng)的需要十幾步,，是與時(shí)間賽跑,。

圖片來(lái)源：Novartis AG（諾華）

雖然國(guó)際上新藥的專利保護(hù)期普遍為二十年,，但是專利保護(hù)期并不是從新藥上市開(kāi)始計(jì)算的，而是從新藥的專利申請(qǐng)開(kāi)始計(jì)算的,，新藥的專利申請(qǐng)一般在藥物發(fā)現(xiàn)階段和臨床前開(kāi)發(fā)階段就已經(jīng)開(kāi)始了,。在美國(guó)，由于食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對(duì)于新藥臨床的嚴(yán)格要求,，新藥從臨床申請(qǐng)到上市通常需要六到八年甚至更長(zhǎng),，這段時(shí)間的消耗幾乎是剛性的，因此藥物發(fā)現(xiàn)階段和臨床前開(kāi)發(fā)階段的效率就成為各大制藥企業(yè)發(fā)力的重要環(huán)節(jié),，畢竟一款新藥每多一年的專利保護(hù)期都可以增加少則數(shù)億美元多則二三十億美元的銷售收入,。

由于巨大的經(jīng)濟(jì)利益，加上藥物發(fā)現(xiàn)階段化合物的質(zhì)量直接影響新藥研發(fā)的速度和成功率,，因此藥物分子砌塊產(chǎn)品和相關(guān)技術(shù)服務(wù)這個(gè)專業(yè)分工外包服務(wù)應(yīng)運(yùn)而生,。

藥物分子砌塊，用于設(shè)計(jì)和構(gòu)建藥物活性物質(zhì)研發(fā)的小分子化合物,，一般來(lái)說(shuō),，分子量小于300，具有結(jié)構(gòu)新穎,、品種多樣等特點(diǎn),。

圖片來(lái)源：藥石科技官網(wǎng)

在藥物研發(fā)初期，相關(guān)公司為藥物研發(fā)企業(yè)提供結(jié)構(gòu)新穎,、功能高效的藥物分子砌塊產(chǎn)品,，幫助客戶加快其藥物研發(fā)進(jìn)度，提高其藥物研發(fā)成功率,。由于藥物分子砌塊產(chǎn)品在藥物研發(fā)初期就成功的應(yīng)用在這些新藥研發(fā)項(xiàng)目中,，隨著藥物研發(fā)階段不斷向前推進(jìn)，藥物分子砌塊產(chǎn)品可以實(shí)現(xiàn)持續(xù)銷售,，需求也會(huì)不斷增加,。當(dāng)這些新藥進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段，特別是當(dāng)相關(guān)公司一旦進(jìn)入客戶的合格供應(yīng)商名單,，相關(guān)藥物分子砌塊產(chǎn)品或者其下游產(chǎn)品的需求便會(huì)大幅增加,。在客戶新藥最終上市后，相關(guān)藥物分子砌塊產(chǎn)品或者其下游產(chǎn)品將會(huì)為相關(guān)公司帶來(lái)源源不斷的現(xiàn)金流,。

用于篩選和評(píng)估的化合物是由多個(gè)藥物分子砌塊通過(guò)化學(xué)合成的方法制成的,。出于加快研發(fā)進(jìn)度、專業(yè)分工和節(jié)約成本等多方面因素的考慮,，藥物研發(fā)企業(yè)一般樂(lè)意通過(guò)外購(gòu)和外包研發(fā)的方式從市場(chǎng)上獲得所需的藥物分子砌塊,。相關(guān)公司便從新藥研發(fā)的初期開(kāi)始為藥物研發(fā)和商業(yè)化生產(chǎn)提供所需的從毫克到百千克級(jí)的藥物分子砌塊產(chǎn)品。

二、競(jìng)爭(zhēng)結(jié)構(gòu)

藥物分子砌塊行業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)構(gòu)非常特殊,。目前,，全球常用的藥物分子砌塊的數(shù)量達(dá)到六七十萬(wàn)種，非常龐大,，根本不可能有公司可以做到全部覆蓋,，以國(guó)內(nèi)藥物分子砌塊龍頭藥石科技為例，目前,，公司特別設(shè)計(jì)的藥物分子砌塊超過(guò)55000種,，其中，10000種庫(kù)存化合物,，規(guī)格從克級(jí)到噸級(jí),，始終保持高品質(zhì)的可持續(xù)供應(yīng)，20000多種兩周以內(nèi)可以快速交付,，公司的藥物分子砌塊雖然不少,，但是相比總量仍然是滄海一粟。目前,，全球有數(shù)千家公司參與藥物分子砌塊的設(shè)計(jì),、研發(fā)和生產(chǎn)，包括一些大家耳熟能詳?shù)闹扑幘揞^,，2016年,，全球市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到2300億美元，然而,，由于藥物分子砌塊的數(shù)量和種類過(guò)于龐大且仍在持續(xù)增加，加上各家企業(yè)的關(guān)注焦點(diǎn)和研發(fā)方向各不相同,，因此,，雖然總體而言藥物分子砌塊行業(yè)是完全競(jìng)爭(zhēng)的市場(chǎng)，但是對(duì)于具體某類藥物分子砌塊而言,，完全有可能是壟斷競(jìng)爭(zhēng)的市場(chǎng),，一些熱門種類的化合物的全球年銷售收入可以達(dá)到數(shù)億美金，這就考驗(yàn)各家企業(yè)對(duì)于藥物分子砌塊乃至藥物研發(fā)前沿和趨勢(shì)的深刻理解和洞察,。

數(shù)據(jù)來(lái)源：EvaluatePharma, Journal of Health Economics

對(duì)于投資者而言,，逐一分析藥物分子砌塊的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)構(gòu)完全是不可能完成的任務(wù)，因此,，重點(diǎn)跟蹤研究行業(yè)內(nèi)公司的整體研發(fā)能力和人才儲(chǔ)備才是首選策略,。

藥物分子砌塊的最終客戶主要是諾華（瑞士Novartis）、輝瑞（美國(guó)Pfizer）,、羅氏（瑞士F. Hoffmann-La Roche）,、阿斯利康（英國(guó)、瑞典AstraZeneca）、禮來(lái)（美國(guó)Eli Lilly and Company）,、默克（德國(guó)Merck KGaA）,、艾伯維（美國(guó)AbbVie）、百時(shí)美施貴寶（美國(guó)Bristol-Myers Squibb）等全球知名的跨國(guó)制藥巨頭,，Agios等生物技術(shù)公司以及藥明康德,、康龍化成、睿智化學(xué),、博濟(jì)醫(yī)藥,、泰格醫(yī)藥等國(guó)內(nèi)外專業(yè)從事醫(yī)藥研發(fā)和生產(chǎn)外包服務(wù)的企業(yè)。

三,、機(jī)遇挑戰(zhàn)

近十年來(lái),，隨著創(chuàng)新能力的提高，中國(guó)在小分子藥物（俗稱化學(xué)藥物）技術(shù)領(lǐng)域取得了一系列重要進(jìn)展,，藥物分子砌塊的生產(chǎn)技術(shù)也取得了長(zhǎng)足進(jìn)步,，能夠合成的藥物分子砌塊種類越來(lái)越齊全，合成技術(shù)與歐美的差距越來(lái)越小,。目前,，國(guó)產(chǎn)藥物分子砌塊已能滿足新藥研發(fā)的整個(gè)過(guò)程，基本形成了相互聯(lián)系,、相互配套,、優(yōu)化集成的布局，部分平臺(tái)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范已能與國(guó)際接軌,，藥物分子砌塊的自主創(chuàng)新和研究開(kāi)發(fā)能力顯著增強(qiáng),。

藥物分子砌塊的設(shè)計(jì)、研發(fā)和生產(chǎn)是一個(gè)全球競(jìng)爭(zhēng)的行業(yè),，相關(guān)公司直接面對(duì)與北美,、歐洲、日本等發(fā)達(dá)國(guó)家和印度等發(fā)展中國(guó)家的藥物分子砌塊企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng),，隨著中國(guó)藥物研發(fā)環(huán)境的不斷改善,，相關(guān)行業(yè)進(jìn)入了快速發(fā)展階段。從全球藥物研發(fā)產(chǎn)業(yè)分工和轉(zhuǎn)移的角度來(lái)看,，未來(lái),，中國(guó)本土企業(yè)的主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手還是印度。作為一個(gè)新興崛起的技術(shù)和人才密集型行業(yè),，中國(guó)醫(yī)藥研發(fā)和生產(chǎn)外包服務(wù)行業(yè)的發(fā)展?jié)摿χ档贸掷m(xù)的關(guān)注和跟蹤,。

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