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撰文 | 石云雷

編輯 | 吳非

人類壽命的長短受多種因素制約。社會層面,，經(jīng)濟(jì)水平與衛(wèi)生條件的提升,，能讓人類整體的壽命被延長；另一方面,，機(jī)體自身的先天遺傳因素和后天的生活方式等,，也在很大程度上決定了個體壽命。目前,，人類壽命的極限在110~115歲,。而能達(dá)到這個壽命的人，無疑是人類演化上的優(yōu)勝者,，他們也被稱為超長壽老人（supercentenarians）,。

超長壽老人非常罕見,。2001年，加拿大的一項調(diào)查數(shù)顯示,，10萬人中只有1位超長壽老人,。2015年，日本有61763位百歲老人,，但達(dá)到110歲的超長壽老人只有146位,。與其他普通老人相比，超長壽老人在100歲時,，還有很強(qiáng)的認(rèn)知和生活自理能力,，他們被認(rèn)為老得更慢、更健康,。

通常,，人體在逐漸衰老的過程中，會伴隨著免疫機(jī)能衰退的現(xiàn)象,，這也被稱作免疫衰老（immunosenescence）,。由此產(chǎn)生的后果是，老年人更易患上各種炎癥,、腫瘤和自身免疫性疾病,。但這種現(xiàn)象似乎并不存在于超長壽老人中。此前的研究表明,，他們體內(nèi)的炎癥水平較低,，不易感染各種炎癥，或是患上癌癥,。這些超長壽老人的健康秘訣究竟是什么,？

最近,，日本理化學(xué)研究所的Kosuke Hashimotoa和同事在一項發(fā)表于《美國科學(xué)院院刊》的研究中發(fā)現(xiàn),，7位110歲的超長壽老人都具有不同于普通老人的免疫系統(tǒng)，他們體內(nèi)的一些免疫細(xì)胞的數(shù)量與普通老人有著顯著的差異,。其中那些增多,、功能增強(qiáng)的免疫細(xì)胞，正是他們能夠長壽的關(guān)鍵因素之一,。

在人體內(nèi),，具有免疫功能的淋巴細(xì)胞（例如T細(xì)胞、B細(xì)胞）和單核細(xì)胞（血液中的白細(xì)胞）在胸腺和骨髓發(fā)育成熟后,，通過血液進(jìn)入免疫系統(tǒng),。淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞也被統(tǒng)稱為外周血單個核細(xì)胞（PBMCs）。

在這項研究中,，研究人員收集了7位110歲的超長壽老人,，以及5位普通老人（50~80歲）的血液,，并從中獲取了大量外周血單個核細(xì)胞。為了尋找超長壽老人的免疫細(xì)胞有何特殊之處,，他們通過對這些細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的分析,，將其分為11種免疫細(xì)胞，構(gòu)建出免疫細(xì)胞的圖譜,。

超長壽老人（左）與對照組（右）的免疫細(xì)胞圖譜,。兩張圖譜中，圖片中央?yún)^(qū)域的TC2細(xì)胞（紅色）含量存在明顯差異,。

從兩組老人免疫細(xì)胞的類型中,，研究人員發(fā)現(xiàn)了一處明顯的差異：超長壽組與對照組中，T細(xì)胞（包括TC1和TC2細(xì)胞簇）占比均為40%左右,，但TC1與TC2在兩組中的含量相距甚遠(yuǎn),。在超長壽組中，TC2細(xì)胞簇占比較高,，其主要成分是細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）,。在一些超長壽老人體內(nèi)，細(xì)胞毒性T細(xì)胞在T細(xì)胞中的占比可以達(dá)到80%,，而在普通組只占到10~20%,。

7位超長壽老人（綠色）和5位對照組老人（紅色）中，CTL細(xì)胞占T細(xì)胞的比例,。

細(xì)胞毒性T細(xì)胞主要包括CD8 T細(xì)胞和CD4 T細(xì)胞,。其中，CD8 T細(xì)胞是主要的殺傷性細(xì)胞,，且含量較高,。這類細(xì)胞能表達(dá)大量穿孔素和顆粒酶，這兩種分子共同作用后,，會導(dǎo)致靶細(xì)胞大量凋亡,。

而含量較低的CD4 T細(xì)胞通常情況下不具備殺傷性，它的主要功能是給CD8 T細(xì)胞“通風(fēng)報信”,，又稱為輔助T細(xì)胞,。它們識別特定的抗原后，將信息傳遞給CD8 T細(xì)胞,，再由CD8 T細(xì)胞清除腫瘤和病毒,。

但在超長壽組中，CD4 T細(xì)胞的含量與功能都發(fā)生了變化,。他們的CD4 T細(xì)胞占T細(xì)胞總數(shù)的25.3%,，而普通組只有2.8%。更重要的是，在這些CD4 T細(xì)胞中,，有30%可以表達(dá)顆粒酶（其中大部分也能表達(dá)穿孔素）,。也就是說，這些超長壽老人的CD4 T細(xì)胞在基因表達(dá)了發(fā)生了變化,，它們變得兼具警報功能與殺傷功能：在發(fā)現(xiàn)病毒或腫瘤細(xì)胞時,，就能直接將其消滅。

作者還研究了其他血液捐獻(xiàn)者（從20歲~70歲）的CD4 T細(xì)胞,，發(fā)現(xiàn)它們幾乎均不能表達(dá)具有殺傷性的穿孔素和顆粒酶,。那么，這些超長壽命老人的殺傷性CD4 T細(xì)胞是如何形成的,？

研究人員提出了兩種可能的解釋,。一種猜想是，細(xì)胞毒性T細(xì)胞最初在分化時,，會分化形成多種細(xì)胞,，其中具有殺傷性的CD4 T細(xì)胞得以保留。另一種可能性是,，輔助性的CD4 T細(xì)胞的某些基因丟失后,，啟功了表達(dá)顆粒酶和穿孔素的功能。

對其中兩位超長壽老人的CD4 T細(xì)胞的分析顯示,，殺傷性的CD4 T細(xì)胞并不會在體內(nèi)迅速增殖,，但一旦形成后，它們能存活很長時間,。而少量的殺傷性CD4 T細(xì)胞,，可以在超長壽老人體內(nèi)產(chǎn)生多個克隆，使得細(xì)胞數(shù)量顯著上升,。

這項針對超長壽老人的研究,，為人類長壽之謎提供了新的線索。隨著年齡的增長,，機(jī)體通常更易受到感染,。而這項超長壽老人體內(nèi)免疫細(xì)胞的變化，使得他們能迅速對炎癥和腫瘤做出反應(yīng),、及時清除,，防止后續(xù)的危害。雖然由輔助性的CD4 T細(xì)胞向殺傷T細(xì)胞的轉(zhuǎn)化過程,，還有待深入研究，但這項研究告訴我們：強(qiáng)大的免疫防護(hù)系統(tǒng),，可能就是超級長壽的秘訣,。

原始論文：

https://www./content/early/2019/11/11/1907883116