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單基因病(monogenic disorders)是一類由生殖細胞或受精卵的單個基因突變所致的疾病,，其傳遞方式遵循孟德爾遺傳規(guī)律,。目前已發(fā)現(xiàn)的單基因遺傳病多達7000多種,，單基因遺傳病由于總類繁多,，因此總發(fā)病率高,，是一類對人類健康造成嚴(yán)重損傷（致死、致殘或致畸）而且缺乏有效診治手段的頑疾,，也是造成出生缺陷的主要原因之一,。近年關(guān)注的線粒體病，也因多為單個基因突變所致,，常作為單基因病一并討論,。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的單基因病可以進行基因診斷并用于臨床,。與之相對,，單基因病的遺傳咨詢(genetic counseling)常常困擾著臨床遺傳咨詢醫(yī)師。規(guī)范的遺傳咨詢可以給咨詢者及被咨詢者最有利的幫助,。 常染色體顯性遺傳病（autosomaldominantdisorder）致病基因在常染色體上,，等位基因之一突變,，雜合狀態(tài)下即可發(fā)病。致病基因可以是生殖細胞發(fā)生突變而新產(chǎn)生,，也可以是由雙親任何一方遺傳而來的,。此種患者的子女發(fā)病的概率相同，均為1/2,。此種患者的異常性狀表達程度可不盡相同,。在某些情況下，顯性基因性狀表達極其輕微,，甚至臨床不能查出,，這種情況稱為失顯（non penetrance）。由于外顯不完全,，在家系分析時可見到中間一代人未患病的隔代遺傳系譜,，這種現(xiàn)象又稱不規(guī)則外顯（irreqular dominance）。還有一些常染色體顯性遺傳病,，在病情表現(xiàn)上可有明顯的輕重差異,，純合子患者病情嚴(yán)重，雜合子患者病情輕,，這種情況稱不完全外顯（incomplete dominance）,。常染色體顯性遺傳病常見者有Marfan綜合征、Ehlers－Danlos綜合征,、先天性軟骨發(fā)育不全,、多囊腎、結(jié)節(jié)性硬化,、Huntington舞蹈病,、家族性高膽固醇血癥,、神經(jīng)纖維瘤病、腸息肉病以及視網(wǎng)膜母細胞瘤等,。常染色體隱性遺傳病（autosomalrecessivedisorder）致病基因在常染色體上,，基因性狀是隱性的，即只有純合子時才顯示病狀,。此種遺傳病父母雙方均為致病基因攜帶者,，故多見于近親婚配者的子女。子代有1/4的概率患病,，子女患病概率均等,。許多遺傳代謝異常的疾病，屬常染色體隱性遺傳病,。按照“一個基因,、一個酶”（one gene one enzyme）或“一個順反子、一個多肽”（onecistronone polypeptide）的概念,，這些遺傳代謝病的酶或蛋白分子的異常,來自各自編碼基因的異常,。常見的常染色體隱性遺傳病有溶酶體貯積癥，如糖原貯積癥,、脂質(zhì)貯積癥,、粘多糖貯積癥；合成酶的缺陷如血γ球蛋白缺乏癥,、白化?。槐奖虬Y,、肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson?。┘鞍肴樘茄Y等。 性連鎖遺傳?。╯ex-linkeddisorder）以隱性遺傳病為多見。致病基因在X染色體上,，性狀是隱性的,，女性大多只是攜帶者，這類女性攜帶者與正常男性婚配,，子代中的男性有1/2的概率患病,，女性不發(fā)病，但有1/2的概率是攜帶者,。男性患者與正常女性婚配,，子代中男性正常,，女性都是攜帶者。因此X連鎖隱性遺傳在患病系中常表現(xiàn)為女性攜帶,，男性患病,。如典型的X連鎖單基因遺傳病——脆性X綜合征FragileXsyndrome。 男性的致病基因只能隨著X染色體傳給女兒,，不能傳給兒子,，稱為交叉遺傳。這類常見的疾病有血友病A,、假性肥大性肌營養(yǎng)不良癥（Duchenne肌營養(yǎng)不良）,，紅綠色盲等。其中紅綠色盲如女性攜帶者和男性患者婚配,，子代中的男性有1/2的概率患病,，而女性可有1/2的概率患病及1/2概率為攜帶者。 X連鎖顯性遺傳病病種較少,，有抗維生素D性佝僂病等,。這類病女性發(fā)病率高，這是由于女性有兩條X染色體,，獲得這一顯性致病基因的概率高之故,，但病情較男性輕。男性患者病情重,，他的全部女兒都將患病,。 Y連鎖遺傳病的特點是男性傳遞給兒子，女性不發(fā)病,。因Y染色體上主要有男性決定因子方面的基因,，其他基因很少，故Y連鎖遺傳病極少見,。 我國較為常見的12種單基因疾病為：進行性假肥大性肌營養(yǎng)不良,、甲型血友病,、乙型血友病、α-地中海貧血,、β-地中海貧血,、遺傳性耳聾、脊髓性肌肉萎縮癥,、半乳糖血癥,、苯丙酮尿癥、肝豆?fàn)詈俗冃浴⑻窃鄯e病,、常染色體隱性多囊腎,。 我國較為常見的這12種單基因遺傳病有一個令人心塞的共同點——隱性遺傳,。也就是說，患兒的雙親往往并沒有任何癥狀,，常規(guī)產(chǎn)檢也無法發(fā)現(xiàn)任何異常,，直到寶寶出生后出現(xiàn)病癥才得以發(fā)現(xiàn)。并且,，在目前已發(fā)現(xiàn)的7000多種單基因遺傳病中,，大多數(shù)單基因遺傳病會致死、致畸或致殘,，僅1%有有效治療藥物，但治療費用昂貴,，而且即使患兒存活也大多終生殘疾或智力障礙,，因此，單基因遺傳病不僅對患者的健康造成嚴(yán)重危害,，也給家庭和社會帶來了沉重的精神和經(jīng)濟負擔(dān),。 實踐經(jīng)驗表明，孕前/孕早期遺傳病攜帶者基因檢測有助于提高生殖的自主性和選擇性,，有效地控制單基因遺傳病發(fā)生率,。 日前，美國婦產(chǎn)科學(xué)會委員會（ACOG）對孕期單基因遺傳疾病的管理和治療也提出了建議,。建議指出,，對于此類患者，婦產(chǎn)科醫(yī)生在孕前,、孕期以及新生兒期應(yīng)咨詢多學(xué)科專家,，給孕婦及新生兒最優(yōu)的護理方案?？梢詺w納為以下四點： （1）注重評估基因型,、討論攜帶遺傳基因檢測的必要性、評估患者病情以及必要時修改治療方案,、解釋后代患病風(fēng)險以及疾病對孕婦的影響,。遺傳模式對后代疾病風(fēng)險的預(yù)測很重要，以及配偶是否該接受疾病的攜帶檢測也很重要,。 （2）孕期對孕婦的醫(yī)療管理應(yīng)包括評估潛在致畸性的療法,，應(yīng)告知患者不能停止藥物治療，直至多學(xué)科專家成員審查確定無風(fēng)險后方可停止。對于與產(chǎn)婦發(fā)病率和死亡率有關(guān)的遺傳條件,，婦產(chǎn)醫(yī)生應(yīng)該與該夫婦討論其風(fēng)險并提供或指導(dǎo)相關(guān)節(jié)育咨詢,。 （3）婦產(chǎn)科醫(yī)生應(yīng)該提供胚胎植入前基因診斷或產(chǎn)前檢測，建議此類女性在懷孕前使用維生素和葉酸,，制定一個包含產(chǎn)婦,、胎兒以及新生兒風(fēng)險的保健計劃，孕前商議會應(yīng)該包括疾病的特殊干預(yù)措施,，如醫(yī)療食品或飲食限制療法,，咨詢相對應(yīng)的專科醫(yī)生以解孕婦的情況,，這些?？漆t(yī)生包括遺傳學(xué)專家、母胎醫(yī)學(xué)專家,、麻醉學(xué)專家以及生殖內(nèi)分泌專家,。 （4）孕期的早期咨詢應(yīng)在孕后的第一個月，確保足夠的時間來協(xié)調(diào)和評估產(chǎn)前檢測結(jié)果,。 包括病史采集、疾病臨床診斷,、遺傳類型判斷和基因診斷,。除了地中海貧血等一些在區(qū)域內(nèi)高發(fā)的疾病外，單基因病大多是一些罕見病,。因此,，疾病的臨床診斷常常要依賴于專科醫(yī)師,。如假性肥大型肌營養(yǎng)不良,、脊肌萎縮癥的診斷是由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師做出，視網(wǎng)膜色素變性的診斷是由眼科醫(yī)師做出,。明確疾病臨床診斷后,，遺傳咨詢醫(yī)師要了解病史和家族史，繪出系譜圖,，分析疾病的遺傳規(guī)律,，判斷疾病的遺傳類型，選擇適當(dāng)?shù)幕蛟\斷方法,，盡可能做出疾病的基因診斷,。 單基因病遺傳咨詢的內(nèi)容包括解釋疾病的診斷,、臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重程度,、是否有有效的治療方法和途徑,、疾病的病因、再次妊娠發(fā)生疾病的風(fēng)險或成年起病及癥狀出現(xiàn)前遺傳病的發(fā)病風(fēng)險,、針對風(fēng)險相關(guān)的預(yù)防措施,、介紹相關(guān)的醫(yī)療機構(gòu)和社會團體。協(xié)助咨詢者進行相關(guān)的診斷和治療,，如產(chǎn)前診斷,、選擇性終止妊娠手術(shù)、產(chǎn)前監(jiān)測,、圍產(chǎn)期手術(shù)等,。在咨詢過程中，要了解咨詢者的相關(guān)背景及需求,，盡可能幫助咨詢者做出對其本人和家庭最有利的選擇,。同時還要關(guān)注咨詢者的心理反應(yīng)，盡可能地對其進行心理安慰,。 遺傳咨詢的一般原則適合于單基因病的遺傳咨詢。遺傳咨詢中的有利于原則（有利于咨詢者及其家庭）,、尊重自主性原則,、平等原則、教育咨詢者原則,、非直接的遺傳咨詢原則、尊重咨詢者隱私原則,、知情選擇和知情同意原則,、咨詢中關(guān)注咨詢者的情感、社會,、宗教,、文化、心理因素這些原則適合于單基因病的遺傳咨詢,。需要強調(diào)的是,，在咨詢中，要充分教育咨詢者,，使其真正理解他（她）的狀況,，了解所有干預(yù)措施的目的、意義,、局限性,，只有這樣，才能做出對其最有利的選擇,。另外,，在咨詢中，認識到對于同一疾病而背景不同的人，可以有不同的選擇,。 1、遺傳異質(zhì)性問題 遺傳異質(zhì)性包括二類,，一類是基因座異質(zhì)性,，另一類是等位基因異質(zhì)性。所謂基因座異質(zhì)性,，是指一個遺傳性狀是由多個基因決定,。如先天性非綜合征性耳聾，目前已知有100多個基因與其相關(guān),；又如白化病,，目前已知有5個基因與其發(fā)生相關(guān)?；蜃愘|(zhì)性的臨床意義在于同患某種常染色體隱性遺傳?。ㄈ缍@）的夫婦，如果他們各自的致病基因不同,，那么,，他們的后代將都是某種疾病的致病基因攜帶者，但都不是患者,。另一層意義是,，因為疾病的發(fā)生和多個基因有關(guān)，因此,，不能僅檢查了其中的幾個基因未見異常,，而否定疾病是遺傳的可能性。等位基因異質(zhì)性是指致病基因的突變可以是在單個基因的多個位點及可以存在多種突變類型,。如β-地中海貧血的基因突變目前已發(fā)現(xiàn)有200多種突變類型,，即在血紅蛋白β-鏈的基因上，已發(fā)現(xiàn)200多種突變可以導(dǎo)致β-地中海貧血,。了解遺傳病等位基因異質(zhì)性的意義是我們選擇基因診斷技術(shù)時,，從經(jīng)濟的角度考慮，我們會優(yōu)先選擇突變頻率高的位點（突變熱點）進行檢測,，但如果檢測結(jié)果是陰性的話,，我們要考慮到存在罕見位點突變的問題。2,、遺傳咨詢中要考慮基因頻率的問題 所謂基因頻率是指某個基因型在群體中所占的比例,。基因頻率數(shù)據(jù)來源于群體調(diào)查,。在遺傳咨詢過程中,，我們必須了解某項突變基因型在該疾病中所占的比例,。已知50%的常染色體隱形遺傳的非綜合征性耳聾患者的致病基因是GJB2（耳聾相關(guān)基因）或GJB6（耳聾相關(guān)基因），如果我們做了GJB2和GJB6的基因測序,，我們只能說其涵蓋了50%的基因頻率,。如果檢測結(jié)果陽性，說明是遺傳性的,，如檢測結(jié)果陰性,，則不能否認是遺傳性的。3,、了解基因診斷結(jié)果的不確定性 基因診斷結(jié)果的判斷是依賴以往的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗,。通常，基因診斷結(jié)果有：未見異常,、異常,、基因多態(tài)現(xiàn)象和結(jié)果異常但意義不明確。未見異常,，僅僅是指檢測范圍內(nèi)未見異常,，不包括檢測范圍外的情況?；蚨鄳B(tài)現(xiàn)象是指檢測結(jié)果異常,，但這是一種正常變異，和致病性無關(guān),。結(jié)果異常但意義不明確是指未見以往的報道,，只能從突變的位置和性質(zhì)判斷突變的意義。這時的遺傳咨詢要慎重,。4,、不能進行基因診斷的單基因病 從理論上說，所有的單基因病都可以進行基因診斷,。但實際上，從經(jīng)濟,、技術(shù)和時間上考慮,，很多單基因病不能進行基因診斷。作為遺傳咨詢醫(yī)生,，應(yīng)盡可能地幫助咨詢者聯(lián)系可以進行相關(guān)基因診斷的機構(gòu),。同時，對于不能進行基因診斷的單基因病,，應(yīng)告知風(fēng)險,。對于可以于產(chǎn)前應(yīng)用超聲或磁共振技術(shù)進行診斷的單基因病如先天性骨骼發(fā)育不全，可以于孕期盡早進行相關(guān)檢查,。對于異常胎兒,，應(yīng)盡可能留下樣本,，進行基因診斷，為下次妊娠做好準(zhǔn)備,。十,、和單基因病遺傳咨詢有關(guān)的倫理問題遺傳咨詢的目的是幫助咨詢者了解自身或家庭遺傳方面的問題及應(yīng)對問題的對策，讓咨詢者自己做出對其個人和家庭最有利的選擇,。在咨詢中,，有利于咨詢者及家庭是終極目標(biāo)。1,、遲發(fā)型遺傳病和癥狀出現(xiàn)前遺傳病的檢查 一些遺傳病是出生后一段時間才表現(xiàn)出來,。如Huntington舞蹈病，是中年以后才發(fā)病,。對于高風(fēng)險者,，如果給予盡早檢查，可以在發(fā)病前就知道是否發(fā)病,。這對患者心理是個不良影響,。如果是兒童，可能還會受到家庭的不公平對待,，但是,，在他（她）們生育孩子前進行診斷，可以避免患兒出生,，這又是很有利的事情,。對于兒童的遺傳病檢查，應(yīng)遵循保護兒童的利益最大化原則,。2,、單基因病的產(chǎn)前診斷和終止妊娠問題 多數(shù)時候，產(chǎn)前診斷的目的是在產(chǎn)前診斷出患有嚴(yán)重的致死,、致殘,、致愚性疾病的胎兒并實行終止妊娠。而哪些單基因遺傳病的胎兒應(yīng)該終止妊娠,，哪些應(yīng)該保留,，沒有定論。單基因遺傳病從其對個體生存的影響看可分為輕度影響,、中度影響和重度影響,。多指、掌趾角化病對個體影響應(yīng)該是輕度的,；耳聾,、中間型地中海貧血應(yīng)該是中度的，重型β-地中海貧血,、致死性骨發(fā)育不全應(yīng)該是重度的,。對于重度影響的單基因病,，應(yīng)該進行產(chǎn)前診斷，對診斷出的患胎,，應(yīng)該建議終止妊娠,；對于中度影響的單基因病，應(yīng)向咨詢者進行詳細的解釋,，由其做出知情選擇,；對于輕度影響的單基因病，從尊重胎兒生命的角度出發(fā),，是不必要做產(chǎn)前診斷及不應(yīng)該終止妊娠的,。但是，有一些所謂的輕度影響的單基因病,，如外胚層發(fā)育不良,、斑駁病，雖然只有皮膚和毛發(fā)的改變,，不影響個體的生存,，但很多患者覺得自己與眾不同，并且從小到大都受到歧視,，很痛苦,，不希望生出和自己一樣的后代，堅決要求產(chǎn)前診斷,。對于這些咨詢者,，筆者認為，為了盡可能不違背倫理原則,，對這些家庭可選擇孕早期產(chǎn)前診斷或植入前產(chǎn)前診斷,。對于孕中期和晚期就應(yīng)該從胎兒的利益考慮，不做產(chǎn)前診斷及終止妊娠,。3,、產(chǎn)前診斷的時間 美國、澳大利亞等國出于宗教和人道的考慮,，限定允許終止妊娠的時間是24孕周前,。24孕周后的胎兒被認為是有生機兒，國內(nèi)沒有此限定,。單基因病再發(fā)風(fēng)險高（25%～50%），盡早產(chǎn)前診斷,，對孕婦的心理和身體影響會小些,。從胎兒角度考慮，也應(yīng)該是盡早診斷更人道,。特別是對于中度影響及輕度的單基因病,，更是有必要盡早進行產(chǎn)前診斷或行植入前診斷,。單基因病由于其病種多、病例少,，很多單基因病的基因診斷都需花費較長的時間,。因此，一經(jīng)懷疑是某種單基因病,，就應(yīng)該盡早進行基因診斷,。只有先證者、先證者父母的基因診斷做出后,，才能對胎兒進行產(chǎn)前診斷,。只有在孕前完成了這些基因診斷，才有可能于孕后盡早進行產(chǎn)前診斷,。筆者曾接受過一例耳聾的產(chǎn)前診斷和遺傳咨詢,。該夫婦生有一耳聾患兒，已做耳蝸移植,，可以基本正常的聽,、說?；純菏荊JB2基因的純合突變,。由于該夫婦比較晚才做產(chǎn)前診斷，孕28周時產(chǎn)前診斷結(jié)果提示胎兒為GJB2基因的純合突變,，與先證者一致,。最后該夫婦選擇了保留胎兒。單基因病的產(chǎn)前診斷,，應(yīng)盡可能于孕11～13周做絨毛活檢,，其安全性不亞于羊膜腔穿刺術(shù)。4,、夫婦一方為常染色體隱形遺傳病攜帶者的產(chǎn)前診斷問題 有些夫婦一方為常染色體隱性遺傳病攜帶者的孕婦及家人要求進行產(chǎn)前診斷,，對此應(yīng)該拒絕。因為這種情況他們不會生出重型遺傳病的患兒,，最多只是生出攜帶者,，而攜帶者狀況是不影響個體生存的。從尊重胎兒及保護孕婦的角度出發(fā),，應(yīng)該予以拒絕,。5、其他應(yīng)用問題 腫瘤基因攜帶者的產(chǎn)前診斷應(yīng)用問題,、植入前遺傳病診斷應(yīng)用問題,、二代測序技術(shù)檢測單基因病應(yīng)用問題及母親血游離DNA產(chǎn)前診斷胎兒遺傳病應(yīng)用問題都存在很多倫理方面的爭議，對于這些技術(shù)的應(yīng)用,，應(yīng)該遵循倫理原則,，做到充分知情同意和知情選擇,。單基因病的遺傳咨詢要求咨詢醫(yī)師全面了解疾病的病因、疾病有關(guān)的致病基因和基因型,、目前的基因檢測水平,、基因檢測結(jié)果的意義和局限性，遵守遺傳咨詢準(zhǔn)則,，詳細向咨詢者進行咨詢,，幫助咨詢者做出對其本人及家庭最有利的選擇。 
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