2019年12月7日

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遺傳高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指南

目錄

基于癌癥病史的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估路徑

（EVAL-1）

英文版

中文版

癌癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和咨詢?cè)瓌t（EVAL-A）

EVAL-A,1/6

檢測(cè)前咨詢內(nèi)容

英文版

中文版

●當(dāng)決定行基因檢測(cè)時(shí),，涉及三個(gè)階段：1）在訂購檢測(cè)之前進(jìn)行檢測(cè)前咨詢；2）考慮訂購最合適的檢測(cè),；和3）基因檢測(cè)結(jié)果報(bào)告后進(jìn)行檢測(cè)后咨詢,。1-5推薦遺傳咨詢師、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家、腫瘤內(nèi)科醫(yī)師,、外科醫(yī)生,、腫瘤科護(hù)士或具有癌癥遺傳學(xué)專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的其他衛(wèi)生專業(yè)人員盡可能參與到每個(gè)階段中。適合的高危個(gè)體,，應(yīng)考慮進(jìn)行檢測(cè),；檢測(cè)結(jié)果可能影響被檢測(cè)個(gè)體和/或他們家族中存在高風(fēng)險(xiǎn)成員的風(fēng)險(xiǎn)管理和/或治療。

檢測(cè)前咨詢包括以下要素：

●評(píng)估患者的需求和關(guān)于以下方面的問題：

?基因檢測(cè)用于評(píng)估癌癥風(fēng)險(xiǎn)的知識(shí),，包括收益,、風(fēng)險(xiǎn)和局限性

?癌癥家族性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的目標(biāo)

●詳細(xì)的家族史，包括

?收集全面的家族史

?評(píng)估家族史,；有血緣關(guān)系的近親包括患者雙親每一方的一級(jí),、二級(jí)和三級(jí)親屬，特別是圍繞被診斷患有癌癥的個(gè)體（見EVAL-B）

?癌癥的類型,、是否雙側(cè)發(fā)病,、診斷年齡、亞型和病理報(bào)告確診

?種族（特別是Ashkenazi猶太血統(tǒng)）

●詳細(xì)的內(nèi)科治療和外科手術(shù)史,，包括：

?患者及其家屬先前基因檢測(cè)結(jié)果的記錄

?個(gè)人癌癥病史（例如年齡,、組織學(xué)、哪一側(cè)）

?原發(fā)癌和/或良性病變（如乳腺活檢）的病理報(bào)告

?致癌物暴露（如放射治療史）

?生育史

?激素或口服避孕藥

?接受降低風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)的病史

●?？企w檢（由有資格的臨床醫(yī)生來進(jìn)行）：

?多發(fā)性錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征/PTEN錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征特定的表現(xiàn)：皮膚病變a（包括口腔粘膜）,、頭圍和甲狀腺（增大或觸及結(jié)節(jié)）

●進(jìn)行鑒別診斷和就遺傳模式、外顯率,、可變的表現(xiàn)度和遺傳異質(zhì)性的可能性對(duì)患者進(jìn)行宣教

●告知患者可能出現(xiàn)的檢測(cè)結(jié)果,，包括陽性（致病/可能致病變異）、陰性,、不確定意義的變異和嵌合體變異

●簽署書面知情同意書并記錄在患者的病歷中

●如果發(fā)現(xiàn)突變,，討論可能的處理方案選擇（加強(qiáng)監(jiān)視、降低風(fēng)險(xiǎn)的藥物和降低風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)）

●向親屬提供關(guān)于可能患遺傳性癌癥的風(fēng)險(xiǎn)以及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,、檢測(cè),、處理選擇的建議。

●基因檢測(cè)的費(fèi)用

●關(guān)于基因歧視和基因信息隱私的現(xiàn)行法規(guī)

腳注：

a.關(guān)于多發(fā)性錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征的皮膚病表現(xiàn),，請(qǐng)參見CRIT-5,；關(guān)于Peutz-Jeghers綜合征（PJS）的皮膚病表現(xiàn)，請(qǐng)參見《NCCN遺傳/家族性高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指南：結(jié)直腸癌》,。

EVAL-A,2/6

檢測(cè)前注意事項(xiàng)

英文版

中文版

在進(jìn)行基因檢測(cè)前,，應(yīng)注意以下事項(xiàng)：

●與這些標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的變異檢測(cè)，其致病/可能致病的概率因家族結(jié)構(gòu)而異,。對(duì)于家族史/家族結(jié)構(gòu)未知或有限（例如,任何一方的家族中尚存于世的年齡> 45歲的女性一級(jí)或二級(jí)親屬少于2個(gè)）的個(gè)體,，可能低估家族性變異致病/可能致病的概率,。家族中存在大量未患病的女性親屬的患者，預(yù)計(jì)檢測(cè)到致病/可能致病變異的可能性很小,。

●接受過同種異體骨髓移植的患者或有活動(dòng)性或近期患血液系統(tǒng)惡性腫瘤的患者不應(yīng)該通過采集血樣或唾液樣本來進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢測(cè),，因?yàn)楣wDNA的污染將使得檢測(cè)結(jié)果不可信，直至有其它可行的技術(shù),。如有條件,，DNA樣本應(yīng)該從患者分離培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞中獲取。如果不能通過上述方式獲取DNA,口腔黏膜細(xì)胞的樣本也可以考慮,，但非常容易受到供體DNA的污染,。

●如果有超過一個(gè)家族成員患有與特定遺傳性癌癥易感性綜合征高度相關(guān)的癌癥，考慮首先對(duì)診斷癌癥年齡最小,、雙側(cè)腫瘤,、多原發(fā)癌、或與綜合征相關(guān)的其它癌癥,、或與先證者/患者血緣最近的個(gè)體進(jìn)行檢測(cè),。如果家族中沒有健在的具有綜合征中的一個(gè)主要特征的癌癥患者,則考慮檢測(cè)患有與目標(biāo)基因相關(guān)的其它癌癥的一級(jí)或二級(jí)親屬（例如,，伴BRCA1/2基因致病或可能致病變異的前列腺癌或胰腺癌）,。

●當(dāng)沒有患病的家族成員可進(jìn)行檢測(cè)，應(yīng)考慮對(duì)未患病的家族成員進(jìn)行檢測(cè),。但應(yīng)該告知：解釋檢測(cè)結(jié)果存在明顯的局限性,。

●對(duì)于年齡<18歲的兒童，一般不推薦進(jìn)行基因檢測(cè)（檢測(cè)結(jié)果不影響醫(yī)療決策）,。6

●可能致病的變異臨床上通常采用與致病變異相似的處理方案,。

●多基因檢測(cè)的選擇，參見“EVAL-A,3/6”,。

EVAL-A,3/6

多基因檢測(cè)的選擇

英文版

中文版

●多基因檢測(cè)的選擇

?遺傳性癌癥多基因檢測(cè)方法的引入已經(jīng)迅速改變了存在風(fēng)險(xiǎn)的患者及其家屬們檢測(cè)的臨床路徑,。基于下一代基因測(cè)序技術(shù)（NGS）,，這些檢測(cè)可同時(shí)分析與某一種特定家族性癌癥表型或多種表型相關(guān)的一系列基因,。

?一個(gè)患者的個(gè)人史和/或家族史，可能可以用1種以上的遺傳性癌癥綜合征來解釋,。因此,，基于個(gè)人史和家族史的特定表型檢測(cè)通過多基因面板檢測(cè)可能更有效和更具成本效益，并提高了基因致病/可能致病變異的發(fā)現(xiàn)率,，這些基因變異的發(fā)現(xiàn)將影響患者或其存在風(fēng)險(xiǎn)的家族成員的醫(yī)療決策,。

?當(dāng)針對(duì)某個(gè)綜合征的基因檢測(cè)結(jié)果為陰性，但檢測(cè)者的個(gè)人史或家族史提示其有遺傳易感性,，多基因檢測(cè)可能發(fā)揮作用,。

?一些罕見的患者會(huì)在1個(gè)以上的癌癥易感基因中攜帶致病/可能致病的胚系變異,。因此，對(duì)于在特定表型檢測(cè)中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)攜帶單個(gè)致病/可能致病胚變異的一些個(gè)體,，基于對(duì)其它額外變異的懷疑程度,，可以在逐案分析的基礎(chǔ)上考慮行多基因面板檢測(cè)。

?由于商業(yè)檢測(cè)手段在分析特定基因（包括變異的分類和許多其它因素）上有所不同,，因此選擇具體的實(shí)驗(yàn)室和檢測(cè)面板時(shí),，考慮該實(shí)驗(yàn)室的專業(yè)知識(shí)和檢測(cè)的適用范圍是很重要的。

?多基因檢測(cè)可包括多個(gè)“中等”外顯（中等風(fēng)險(xiǎn)）基因,。b對(duì)于很多這類基因,，其有關(guān)癌癥風(fēng)險(xiǎn)程度的數(shù)據(jù)有限，對(duì)于致病/可能致病變異攜帶者的風(fēng)險(xiǎn)管理沒有明確的指南,。并非選用的多基因檢測(cè)所包含的所有基因都需要臨床干預(yù),。

?考慮到基因/基因或基因/環(huán)境相互作用的影響，與中度外顯基因和高度外顯基因相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)有可能細(xì)化,。另外,，基因中的某些致病/可能致病變異可能比同一基因中的其它致病/可能致病變異具有更高或更低的風(fēng)險(xiǎn)。在為患者及其高危親屬提供風(fēng)險(xiǎn)和管理建議時(shí),，應(yīng)考慮到這些信息,。

?在許多情況下，中度外顯基因檢測(cè)的信息并不改變僅基于家族史的風(fēng)險(xiǎn)管理,。

?參與DNA修復(fù)的許多乳腺癌,、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌易感基因的致病/可能致病變異,，可能與罕見的常染色體隱性疾病有關(guān),。因此，如果伴侶也是攜帶者,，會(huì)給后代帶來風(fēng)險(xiǎn),。

?因?yàn)闄z測(cè)了更多的基因，所以發(fā)現(xiàn)意義不明的變異（VUS,variants of unknown significance）,、嵌合體變異和不確定潛能克隆性造血變異（CHIP,clonal hematopoiesis of indeterminate potential ）的可能性增加,。

?多基因面板檢測(cè)增加了發(fā)現(xiàn)沒有明確臨床意義的致病/可能致病變異的可能性。

?當(dāng)在腫瘤基因檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)了某種致病變異,，而如果在胚系檢測(cè)中也發(fā)現(xiàn)有該變異會(huì)有臨床意義時(shí),，應(yīng)進(jìn)行胚系檢測(cè)驗(yàn)證。

腳注：

b.相關(guān)研究正在發(fā)展中,，應(yīng)鼓勵(lì)基因攜帶者參加臨床試驗(yàn)或進(jìn)行遺傳登記,。還鼓勵(lì)攜帶者們每隔幾年重新聯(lián)系他們的遺傳學(xué)服務(wù)提供者以獲取最新信息。

EVAL-A,4/6

基因檢測(cè)信息來源的評(píng)估

英文版

中文版

基因檢測(cè)信息來源的評(píng)估

●在使用任何胚系檢測(cè)結(jié)果指導(dǎo)醫(yī)療管理決策之前,，重要的是確定所報(bào)告的結(jié)果是否來自經(jīng)美國病理學(xué)家學(xué)會(huì)（CAP）和臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)修正案（CLIA）認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室,，以直接向醫(yī)務(wù)人員提供胚系檢測(cè)結(jié)果的報(bào)告,。某些州（例如紐約州）可能有其它附加報(bào)告要求。

●當(dāng)通過下列所述各種數(shù)據(jù)來源發(fā)現(xiàn)存在潛在致病/可能致病的變異時(shí),，建議在經(jīng)過適當(dāng)認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室行胚系檢測(cè)驗(yàn)證：

?商業(yè)實(shí)體提供的血統(tǒng)信息（有時(shí)是基于健康服務(wù)獲得的信息）通常是通過基于基因芯片的SNP檢測(cè)來實(shí)現(xiàn),，該檢測(cè)尚未經(jīng)過臨床驗(yàn)證。消費(fèi)者可以使用第三方軟件應(yīng)用程序來獲取這些公司提供的對(duì)原始數(shù)據(jù)的解釋,。原始數(shù)據(jù)和第三方軟件無法提供適合指導(dǎo)醫(yī)療管理決策的信息,，因?yàn)檫@些服務(wù)不受質(zhì)控程序管控，最近的研究表明錯(cuò)誤率很高,。7

?腫瘤檢測(cè)可與胚系檢測(cè)互補(bǔ),，有助于結(jié)果的解讀。然而：

?從實(shí)驗(yàn)室獲取的單純根據(jù)腫瘤分析報(bào)告的致病/可能致病變異,，可能是體系或胚系起源,。雖然有時(shí)可以高度自信地推斷是胚系起源（例如，BRCA1/2的創(chuàng)始人致病/可能致病變異）,，但對(duì)于檢測(cè)存在致病/可能致病變異,、臨床卻存在合理懷疑的患者，有指征進(jìn)行驗(yàn)證性檢測(cè)（基于患者/家族史或臨床特征[在一些情況下,，還包括致病/可能致病變異的頻率]）,。

?然而，基因的體系致病/可能致病變異伴胚系影響是常見的（例如,，TP53,、STK11、PTEN）,，很少有指征需要進(jìn)行胚系檢測(cè)，除非臨床/家族史的特征表明存在胚系致病/可能致病變異的可能,。

?由于一些原因,，對(duì)腫瘤測(cè)序結(jié)果的解釋可能不同于胚系中相同變化的解釋。因?yàn)槟[瘤檢測(cè)旨在解決治療的可操作性,，在胚系中被解釋為致病或可能致病的變異可能因?yàn)樗鼪]有明確的臨床意義而在腫瘤中被解釋為正常（未報(bào)告）或VUS,。因此，無論腫瘤分析的結(jié)果如何,，臨床指示的胚系檢測(cè)仍適用于符合檢測(cè)指南的患者,。

?研究：患者可能參與了包括胚系基因組分析在內(nèi)的研究性檢查。8在這種情況下,，建議與遺傳病專家和/或報(bào)告的實(shí)驗(yàn)室一起審查結(jié)果,，以確定原始報(bào)告是否由經(jīng)過適當(dāng)認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室出具，或者是否建議進(jìn)行驗(yàn)證性檢測(cè),。

EVAL-A,5/6

檢測(cè)后咨詢內(nèi)容

英文版

中文版

基因后咨詢包括以下要素：

●討論結(jié)果和相關(guān)的醫(yī)學(xué)風(fēng)險(xiǎn),。

●根據(jù)癌癥個(gè)人史和家族史解讀結(jié)果,。

●討論推薦的醫(yī)療處理方案選項(xiàng)。

●討論并提供幫助,，告知存在風(fēng)險(xiǎn)的家族成員并進(jìn)行檢測(cè),。

●討論現(xiàn)有可用資源，如高?；颊咴\療機(jī)構(gòu),、疾病專項(xiàng)支持小組和研究項(xiàng)目。

●對(duì)于育齡患者,，提供產(chǎn)前診斷和輔助生殖的選擇,，包括胚胎植入前的遺傳學(xué)診斷。討論內(nèi)容應(yīng)包括這些技術(shù)的已知風(fēng)險(xiǎn),、局限性和獲益,。詳細(xì)信息見討論。

●某些基因的雙等位基因致病/可能致病變異可能與一些罕見的常染色體隱性遺傳相關(guān),，如范科尼貧血或結(jié)構(gòu)性錯(cuò)配修復(fù)缺陷（見GENE-A）,。因此，對(duì)于這些類型的基因,，如果要進(jìn)行生殖決策和/或風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和管理,，建議考慮對(duì)致病/可能致病變異攜帶者的伴侶進(jìn)行檢測(cè)是否存在同一基因的變異。9

●臨床上不提倡對(duì)意義未知的變異（VUS）進(jìn)行家族成員的基因篩查,。但可以考慮以科研為目的去研究這些變異的功能學(xué)影響,，例如通過臨床實(shí)驗(yàn)室或注冊(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行變異的重新分類。

●如果是由遺傳學(xué)專業(yè)知識(shí)有限的檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行的針對(duì)遺傳性癌癥的基因檢測(cè)和/或者沒有進(jìn)行檢測(cè)前咨詢,，那么在以下情況下應(yīng)考慮轉(zhuǎn)診給遺傳學(xué)醫(yī)療專家：

?發(fā)現(xiàn)致病或可能致病的變異

?陰性結(jié)果,，但家族史仍提示遺傳病

?檢測(cè)方考慮用于指導(dǎo)管理決策的任何VUS結(jié)果

?發(fā)現(xiàn)嵌合體變異或可能的嵌合體變異

?對(duì)變異的解釋不同，包括各個(gè)實(shí)驗(yàn)室之間結(jié)果不一致

?多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的解釋,，尤其是在可能影響患者治療的情況下

?通過直接面向消費(fèi)者的模型或消費(fèi)者發(fā)起的模型為患者解釋致病/可能致病變異

EVAL-A,6/6

參考文獻(xiàn)

血統(tǒng)表：先證者的一級(jí),、二級(jí)和三級(jí)親屬（EVAL-B）

英文版

中文版

腳注a：

一級(jí)親屬：父母、兄弟姐妹和子女,；

二級(jí)親屬：祖父母,、姑姨、叔伯舅,、侄女,、侄子、孫子和同父異母或同母異父的兄弟姐妹,；

三級(jí)親屬：曾祖父母,、姨奶奶、舅姥爺,、曾孫,、第一代堂（表）兄妹,、庶出的叔叔阿姨。

END

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