肝癌仍是最大挑戰(zhàn)之一

中國新發(fā)肝細胞癌（簡稱肝癌）占全球55%。在我國的所有癌癥中,，肝癌發(fā)病率居第四位，死亡率居第三位,，五年生存率只有14%,。手術(shù)切除的病人只有20~30%，但術(shù)后5年轉(zhuǎn)移/復發(fā)率達60%-70%,。不同分期的治療效果及預后差異巨大,。

因此早診早治、抗轉(zhuǎn)移復發(fā)是提高肝癌患者總體生存率的關(guān)鍵因素,。

肝癌轉(zhuǎn)移復發(fā)的新機制

1.基因組不穩(wěn)定：轉(zhuǎn)移復發(fā)驅(qū)動者

l UBE3C突變是肝癌轉(zhuǎn)移驅(qū)動基因之一,，通過誘導EMT發(fā)生，促進肝癌進展,。

l 基因突變與肝癌肝內(nèi)播散

存在多個肝內(nèi)播散灶時,，其中突變率更高、危害性突變更多,、拷貝數(shù)變異更顯著的腫瘤更容易復發(fā)和轉(zhuǎn)移,。

l BAP1調(diào)控肝癌侵襲轉(zhuǎn)移

BAP1在肝癌中頻發(fā)突變（5.71%），是發(fā)生發(fā)展的驅(qū)動基因,?？梢酝ㄟ^結(jié)合和去泛素化穩(wěn)定PTEN通路，從而抑制肝癌的侵襲和轉(zhuǎn)移,。

2.肝癌時空異質(zhì)性：轉(zhuǎn)移復發(fā)發(fā)生機制

l 肝癌具有瘤內(nèi)異質(zhì)性

當對肝癌治療效果不明顯時,，往往說明存在明顯的瘤內(nèi)異質(zhì)性，據(jù)檢測概率約為40%。

通過靶向深度測序或腫瘤液體活檢,，能夠進一步全面了解腫瘤的情況,，從而克服其異質(zhì)性。

l 原發(fā)瘤與復發(fā)/轉(zhuǎn)移灶之間具有異質(zhì)性

要認識到轉(zhuǎn)移是一個早期事件,，在腫瘤發(fā)生的同時已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移,，并且是多個克隆協(xié)同發(fā)生。

對于轉(zhuǎn)移灶藥敏的改變,，可采用“適應性治療”策略：在腫瘤轉(zhuǎn)移的過程中,，基因突變也在不斷發(fā)生變化，可以通過動態(tài)觀察其變化來相應地改變治療藥物,，而不是從始至終都只應用同一個靶向藥物,。

l 肝癌內(nèi)異質(zhì)性與形態(tài)學多樣性

（樊嘉院士團隊）通過在單細胞水平闡明異質(zhì)性與形態(tài)多樣性的相關(guān)性，揭示了肝癌單克隆起源和多克隆起源并存的發(fā)生機制,。

l 原發(fā)和復發(fā)肝癌免疫微環(huán)境異質(zhì)性

原發(fā)性肝癌和復發(fā)性肝癌的免疫微環(huán)境組成截然不同,，同樣存在異質(zhì)性問題。復發(fā)性肝癌的免疫監(jiān)視功能進一步下降,，與原發(fā)瘤相比,，復發(fā)肝癌的免疫治療可能需要不同的策略。

l 更多DC細胞浸潤抑制肝癌復發(fā)

更多的DC細胞浸潤抑制肝癌組織可促進抗原遞呈,，招募NK殺傷腫瘤細胞,，抑制肝癌轉(zhuǎn)移復發(fā)。

3.肝癌微環(huán)境：轉(zhuǎn)移復發(fā)土壤

l 腫瘤微環(huán)境是腫瘤生存的土壤,，腫瘤發(fā)生,、發(fā)展的根基

l 微環(huán)境免疫檢查點：補償機制

免疫細胞同時表達多種免疫檢查點分子，提示可以進行聯(lián)合治療,。

l 趨化因子調(diào)控微環(huán)境單核細胞

微環(huán)境和癌細胞內(nèi)在因素可以共同導致趨化因子15（CCL15）的大量分泌,，CCL15招募CD14+單核細胞，進行免疫抑制及促進血管生成,，從而促進腫瘤的侵襲,、轉(zhuǎn)移和生長。

l 免疫微環(huán)境抗癌與促癌的轉(zhuǎn)化

粘膜相關(guān)T細胞（MAIT）類似于巨噬細胞或中性粒細胞,，可以進行功能重塑,。腫瘤免疫微環(huán)境因素可馴化MAIT由抗癌表型向促癌表型轉(zhuǎn)化。

因此在微環(huán)境中免疫細胞的功能并非一成不變,，可能會受到微環(huán)境因素的影響而變化,。

l 微環(huán)境免疫細胞分化狀態(tài)

微環(huán)境B細胞從初始狀態(tài)變?yōu)闈{細胞需要經(jīng)過6個分化狀態(tài)，在分化狀態(tài)中也存在異質(zhì)性,，是B細胞抗癌/促癌雙重作用的重要基礎(chǔ),。

4.肝癌干細胞：轉(zhuǎn)移復發(fā)執(zhí)行者

l 腫瘤轉(zhuǎn)移與循環(huán)腫瘤細胞

血道轉(zhuǎn)移在腫瘤轉(zhuǎn)移中最常見,。循環(huán)腫瘤細胞（CTC）釋放是癌癥發(fā)生發(fā)展的早期事件，干細胞樣亞群是腫瘤轉(zhuǎn)移復發(fā)的“種子”,。

通過對腫瘤轉(zhuǎn)移的機制進行研究,，能夠了解循環(huán)腫瘤細胞，發(fā)現(xiàn)新的腫瘤治療靶點,。

l CTC循環(huán)路徑上EMT空間異質(zhì)性

肝細胞癌CTC釋放入血后,，經(jīng)過肝靜脈然后到肺到外周動脈到外周靜脈，在循環(huán)中動態(tài)發(fā)生EMT（上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化）,，從上皮表型向間質(zhì)表型轉(zhuǎn)化,，有利于促進腫瘤轉(zhuǎn)移。

l 循環(huán)系統(tǒng)肝癌CTC分布的臨床意義

外周循環(huán)CTC,、CTM（循環(huán)腫瘤微栓）數(shù)量可預測術(shù)后肝內(nèi)復發(fā),；肝靜脈CTC、CTM數(shù)量可預測術(shù)后肺轉(zhuǎn)移,。

l CTC免疫逃逸是成功轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素

CTC的免疫狀態(tài),、在循環(huán)系統(tǒng)中發(fā)生的變化、CTC如何免疫逃逸是轉(zhuǎn)移過程中的一系列因素,。

通過單細胞RNA-seq可以揭示CTC活化信號通路的變化,。CTC的上調(diào)基因和原發(fā)瘤的上調(diào)基因不同，通過對CTC活化信號通路的分析,，可以了解到這些細胞是否容易增殖,、侵襲和轉(zhuǎn)移。

l 循環(huán)過程中CTC轉(zhuǎn)錄組動態(tài)演進機制

通過研究在循環(huán)過程中CTC轉(zhuǎn)錄組變化的機制,，發(fā)現(xiàn)EMT、激活血小板,、分泌趨化因子均有利于CTC逃避循環(huán)系統(tǒng)免疫細胞攻擊,，實現(xiàn)免疫逃逸，從而導致具有干性的CTC在組織和器官中發(fā)生轉(zhuǎn)移,。

與原發(fā)灶腫瘤細胞相比,，CTC具有更強的免疫逃逸能力，上調(diào)一系列免疫逃逸基因,，其中CCL5可能是一個重要因素,。

l CTC在循環(huán)中的免疫逃逸機制

CTC可以通過激活P38-MAX通路來分泌CCL5招募Treg（腫瘤相關(guān)調(diào)節(jié)T細胞），從而抑制CD8+T細胞殺傷CTC,。Treg可以分泌TGF-β來激活P38-MAX,促進CCL5的分泌,，調(diào)控Treg的募集，從而導致免疫監(jiān)視功能的下降,，繼而導致腫瘤容易復發(fā)轉(zhuǎn)移,。

肝癌臨床診療研究新進展

1.早診早治,，生存關(guān)鍵

l 早期診斷是肝癌患者長期生存關(guān)鍵

l AFP是肝癌診斷的經(jīng)典標志物

利用AFP和超聲發(fā)現(xiàn)早期肝癌，自引入我國以來（1979年）發(fā)揮了很大作用,，但臨床上仍有30%~40%的患者AFP呈陰性,。

l 研發(fā)miRNA肝癌診斷模型

miRNAs用于肝癌早期診斷，診斷效能優(yōu)于傳統(tǒng)肝癌標記物AFP,，敏感性及特異性均在85%以上,。結(jié)合影像學檢查，可以在早期發(fā)現(xiàn)肝癌的發(fā)生或存在,。

l 新型表觀遺傳腫瘤標志物5HMC

5-羥甲基胞嘧啶（5HMC）是一個表觀遺傳的腫瘤標志物,，可構(gòu)建cfDNA中的5HMC檢測體系。5HMC能動態(tài)地反應基因高表達狀態(tài),，血液cfDNA上5hmc分布特征能夠反映體內(nèi)癌癥的特征,。在大樣本臨床驗證中，肝癌診斷敏感性和特異性都超過了95%以上,。

2.長期生存,，外科基礎(chǔ)

l 外科治療——長期生存的最主要途徑

近十年來，肝癌手術(shù)切除后,，患者5年生存率能夠達到64%,；對于小肝癌，往往可以達到79%,。

l 精準術(shù)前評估及規(guī)劃

通過精準術(shù)前評估規(guī)劃,，進一步降低手術(shù)死亡率。

-術(shù)前肝功能的評估

• Child-pugh分級
• ICG15
• Fiberscan檢查,、MELD評分
• 肝臟有效血流判定

-余肝體積的測定（計算機輔助）

• 無硬化肝臟：SFLVR>25%（余肝體積占標準化全干細胞比例）
• 硬化肝臟：SFLVR>35%或SFLV＞250ml

-虛擬肝臟指導手術(shù)方案制定,，提高手術(shù)安全性

-3D生物打印指導手術(shù)方案的制定

l ALPPS手術(shù)在中國的積極探索

ALPPS手術(shù)用于腫瘤很大，余肝不到25%或35%的患者,。ALPPS長期生存獲益優(yōu)于TACE,，與一期肝切除相似，是無法切除HCC患者治療選擇之一,。

l 腔鏡微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展與應用

l 機器人輔助肝癌切除術(shù)

l ICG熒光影像融合技術(shù)在肝外科中應用

l 建立術(shù)中DSA,、放療和CT的雜交手術(shù)室

l 術(shù)中預防性TAE治療多發(fā)性肝癌

患者肝癌術(shù)后復發(fā)，術(shù)前MRI有3枚復發(fā)灶,，術(shù)中發(fā)現(xiàn)4枚,，予切除；術(shù)中行預防性TAE,，防止術(shù)后復發(fā),。

3.循證醫(yī)學，規(guī)范治療

l 中國肝癌診療規(guī)范指導治療

《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》：首次提出中國特色肝癌分期,，并強調(diào)多學科綜合治療,。

-中國肝癌分期特點：

• 適當擴大了肝切除的手術(shù)適應證,；
• 提高了肝癌伴血管侵犯治療方法選擇多樣性；
• 肯定了放射治療在肝癌轉(zhuǎn)移灶中的治療價值,；
• 適當擴大了肝癌肝移植的適應證（UCSF）,；
• 強調(diào)了對于晚期肝癌病人的心理干預；
• 更適合中國國情,。

l 晚期肝癌藥物治療

-晚期肝癌靶向一線藥物：侖伐替尼

REFLECT研究：主要終點OS證實侖伐替尼非劣于索拉非尼,。

-晚期肝癌二線治療：瑞格非尼

RESORCE研究顯示：DCR 65%，中位OS達10.6個月,。

-晚期肝癌二線治療：卡博替尼

CELESTIAL研究：中位OS達10.2個月,。

-晚期肝癌二線治療：雷莫蘆單抗

REACH-2研究：AFP≥400ng/mL。

-PD-1單抗也可作為晚期肝癌二線藥物

l 靶向藥物聯(lián)合檢查點抑制劑：1+1＞2,？

-將冷腫瘤（免疫抑制狀態(tài)）變熱腫瘤（被T細胞攻擊,，處于炎癥狀態(tài)的腫瘤）；

-腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）在腫瘤增殖和抑制免疫效應細胞上有重要作用,；

-VEGFA-VEGFR阻斷可以抑制Treg的增殖,；

-晚期HCC一線治療初步顯示免疫聯(lián)合治療ORR較單藥有明顯提高。

4.綜合治療,，長遠方向

l 提倡多學科協(xié)作（MDT）

l 積極的術(shù)后綜合治療與預后改善有關(guān)

l 預防性TACE對術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移影響

對多發(fā)腫瘤,、單發(fā)大于5cm、MVI陽性的病例有效,，能降低50%復發(fā)率,。

l 抗病毒治療對術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移影響

替比夫定用于HBV-DNA陽性、小于2000IU/mL的患者抗乙肝治療,，有利于降低肝癌復發(fā)和轉(zhuǎn)移率,。

l 免疫治療對術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的影響

免疫檢查點阻斷劑（CTLA-4阻斷劑、PD-1/PD-L1阻斷劑等）值得期待,。

5.轉(zhuǎn)移復發(fā),，精準防控

肝癌根治性治療（射頻消融/手速切除/肝移植）后5年復發(fā)率達60%~70%，且2/3是在2年之內(nèi)復發(fā)和轉(zhuǎn)移的,。

l 檢測肝癌外周血CTC可預測術(shù)后復發(fā)

l 肝癌免疫評分術(shù)后預測模型

l 基因測序：精準選擇靶向藥物

l PDX模型指導肝癌個體化治療

l 腫瘤類器官培養(yǎng)指導個體化用藥

腫瘤PDO保留原發(fā)腫瘤的組織學及異質(zhì)性特征，能夠快速,、保真,、高通量篩選敏感藥物。

展望

未來我們應堅持腫瘤早診早治,，強調(diào)規(guī)范化治療,，加強綜合治療，提倡轉(zhuǎn)化醫(yī)學,，注重循證醫(yī)學,。