宮頸癌檢測的那些遺漏

    宮頸癌前病變及早期浸潤癌大多無明顯癥狀，很難通過自身的癥狀及常規(guī)的婦科檢查發(fā)現(xiàn),，只有通過規(guī)律性的篩查才能早期診斷,、早期治療，使這些婦女盡可能不發(fā)展為宮頸浸潤癌,。檢查子宮頸癌的方法多種多樣,，需根據(jù)各國家以及本地區(qū)的子宮頸癌疾病負擔以及經(jīng)濟、醫(yī)療配置等統(tǒng)籌協(xié)調(diào),。不同地區(qū),、不同資源條件的篩查策略不同，目前常用的篩查策略主要為宮頸細胞學,、HPV檢測以及肉眼觀察,。目前推薦的最佳方案為HPV檢測聯(lián)合液基細胞學檢查。

    雖然在宮頸細胞學制片上以及診斷標準方面做了非常多的改進,，但宮頸細胞學在子宮頸癌篩查方面仍存在敏感性中等（50%-80%）的問題,，主要由于細胞學是形態(tài)學的檢查，對診斷醫(yī)師的要求非常高,，而我國地域廣闊,、人口眾多，各地醫(yī)療資源相對不均衡,，病理科醫(yī)生尤其是細胞學專業(yè)醫(yī)生相對缺乏,，并且存在細胞學醫(yī)生的培養(yǎng)周期長，質(zhì)控困難,、觀察者間重復性差等諸多問題,，使得其在子宮頸癌篩查中的效力有所降低。

    隨著子宮頸癌致癌病因的明確,，與人乳頭狀瘤病毒（HPV）高危亞型的持續(xù)感染相關,，HPV檢測已逐漸成為子宮頸癌篩查的重要手段之一，在檢測方法上可進行高危型HPV-DNA檢測,，也可進行病毒分型或定量檢測,。美國FDA至今批準4個試劑盒,，HC2,、Cervista,、Cobas4800、Aptima,。其中Cobas4800在2014年FDA批準作為宮頸癌一線篩查,。2008年5月至2009年8月，Cobas4800的臨床試驗Athena研究入組47208人,，在ASCUS人群中1578例樣本可進行分析,，其中34人CIN2，46人CIN3,，無浸潤癌和腺癌,。Cobas4800對≥CIN2（80人）患者的敏感性、特異性分別為90.0%（95%CI：81.5-94.8%）和70.5%（95%CI：68.1-72.7%）,，對≥CIN3（46人CIN3）的敏感性和特異性分別為93.5%（95%CI：82.5-97.8%）和69.3%（95%CI：66.9-71.5%）(Stoler, et al. 2011),。根據(jù)此項研究得知，Cobas4800對CIN3存在6.5%的漏診,，對CIN2/CIN3存在10%的漏診,。

    華西二院對2012年1月至2016年6月診斷為CIN2/CIN3及宮頸癌的樣本進行HPV分型檢測，370例宮頸癌,，328例鱗癌hrHPV的陽性率為89.6%,，存在10.4%的漏診；27例腺癌hrHPV陽性例數(shù)為21,，漏診率達22.2%(Jiang, et al. 2018),。

    在1094例CIN2/3中，細胞學陰性比例為4.3%,，ASCUS比例為13.4%,；而hrHPV陰性110例，陰性率10.1%,，其中4例細胞學為陰性,，19例ASCUS，26例LSIL,。在161例宮頸癌中,，20例hrHPV陰性，漏診率為12.4%,，但這20人中細胞學陰性6人,，占30%(Jiang, et al. 2018)。宮頸癌篩查在HPV檢測與細胞學檢查后也存在一定的漏診,。

    另外,，HPV mRNA檢測產(chǎn)品Aptima的臨床試驗,，50例CIN2，AptimaHPV檢測漏診8例,，漏診率16%,；40例CIN3，36例Aptima陽性,，漏診率10%(Stoler, et al. 2013),。

    復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院病理專家陶祥等進行的薈萃分析，HPV陰性率與細胞學陰性率因檢測機構(gòu)不同有所不同,，陰性率最高的復旦婦產(chǎn)醫(yī)院477例宮頸癌的HPV陰性率15.5%,，細胞學陰性率15.5%；最低的廣州金域HPV和TCT的陰性率分別為7.5%和2%,。四家機構(gòu)1563例宮頸癌HPV平均陰性率14%,，細胞學陰性率12%，雙陰性率3.6%,。

    在宮頸病變CIN2/3中細胞學和HPV檢測同樣存在漏檢,，綜合來看，HPV基因分型的陰性率高于HC2,，平均陰性率為7.9%,。

    目前國內(nèi)80多種HPV檢測試劑盒，還沒有通過臨床隨訪驗證的產(chǎn)品,，各產(chǎn)品性能參數(shù)迥,，2015年CFDA發(fā)布《人乳頭瘤病毒（HPV）核酸檢測及基因分型、試劑技術審查指導原則》,，明文指出,，由于宮頸癌篩查涉及面廣，故由假陰性和假陽性HPV檢測結(jié)果引起的潛在公共衛(wèi)生損害風險較為顯著,。假陰性結(jié)果可能導致宮頸癌診斷和治療不及時,，假陽性結(jié)果可能導致不必要的頻繁篩查和侵襲性處置。因此,，確立良好的性能指標并充分理解HPV檢測的臨床意義,，對于此類產(chǎn)品的安全有效性評價至關重要。產(chǎn)品性能如不符合臨床需求,，可能導致對患者所作的決策錯誤,。

    表觀遺傳學是對遺傳和非遺傳基因編碼的研究，是對包含在DNA堿基對序列中的信息的補充,。差異甲基化在惡性腫瘤,、慢性和退行性疾病以及衰老的發(fā)生過程中起著重要作用。DNA甲基化可以通過多種分子方法準確、簡便地測定,，已成為研究和臨床應用的一項關鍵技術,，在疾病診斷、新藥發(fā)現(xiàn)及預后評價方面具有直接作用,。DNA甲基化,，PAX1基因甲基化檢測已被建議作為宮頸癌的一種新型檢測方法，從分子角度彌補HPV與細胞學的不足,，并且還可以作為治療過程的監(jiān)測與治療后的隨訪工具,。

參考文獻：

Jiang, W., et al.

                2018   Extended Human Papillomavirus GenotypeDistribution and Cervical Cytology Results in a Large Cohort of Chinese WomenWith Invasive Cervical Cancers and High-Grade Squamous Intraepithelial Lesions.Am J Clin Pathol 150(1):43-50.

Stoler, M. H., et al.

                2013   APTIMA HPV assay performance in women withatypical squamous cells of undetermined significance cytology results. Am JObstet Gynecol 208(2):144 e1-8.

Stoler, M. H., et al.

                2011   High-risk human papillomavirus testing inwomen with ASC-US cytology: results from the ATHENA HPV study. Am J Clin Pathol135(3):468-75.