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01 單藥治療 激素受體陽性晚期乳腺癌內(nèi)分泌單藥一線治療可以是芳香化酶抑制（AI），他莫昔芬（TAM,，雌激素受體調(diào)節(jié)劑）或氟維司群（雌激素受體下調(diào)劑）,。 一線內(nèi)分泌治療的選擇決定因素包括既往輔助內(nèi)分泌治療的藥物和治療效果以及內(nèi)分泌是否耐藥的判斷。 在單藥治療中,， AI是傳統(tǒng)的治療推薦,，但隨著Falcon研究的發(fā)表確立了氟維司群在一線療效優(yōu)于AI的地位。  462例患者（氟維司群組n = 230,，阿那曲唑組 n= 232）,，主要研究終點(diǎn)是無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS），氟維司群組相對(duì)于阿那曲唑組帶來了顯著改善（危險(xiǎn)比0.797,，95%置信區(qū)間0.637- 0.999,，P=0.0486）；中位PFS,，氟維司群16.6 個(gè)月vs 阿那曲唑13.8個(gè)月,，中位隨訪25個(gè)月。 次要終點(diǎn)OS在成熟度31%的情況下目前未報(bào)道明顯差異,，氟維司群和阿那曲唑兩組ORR分別為46.1% 和44.9% ,，CBR 為78.3% 和74.1% ，均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,。 兩組生活質(zhì)量相仿,。最常見的不良事件，氟維司群和阿那曲唑組分別為關(guān)節(jié)痛（16.7 % vs. 10.3 %）和潮熱（11.4 % vs.10.3 %）,。 02 聯(lián)合靶向治療 哌柏西利（Palbociclib,，PD-0332991）是一種口服的細(xì)胞周期蛋白依賴激酶（CDKs）4和6的小分子抑制劑，具有雌激素受體陽性乳腺癌細(xì)胞生長抑制活性和與抗雌激素協(xié)同作用的臨床前證據(jù),。 PALOMA- 1（Ⅱ期研究）（n=165,1:1隨機(jī)）中,，來曲唑組的中位無進(jìn)展生存期為10.2個(gè)月（95%置信區(qū)間5.7-12.6），哌柏西利(125mg/d,d1-21,每4周重復(fù)）聯(lián)合來曲唑組為20.2個(gè)月（13.8-27.5個(gè)月）（HR 0.488,，95%可信區(qū)間0.319-0.748,；單側(cè)p=0.0004）。 接著,，PALOMA- 2（Ⅲ期研究）（n=666, 2:1隨機(jī)）入組ER陽性,、Her2陰性乳腺癌的絕經(jīng)后婦女接受palbociclib 來曲唑或安慰劑 來曲唑治療，入組人群以前沒有接受針對(duì)晚期疾病的治療,。 主要終點(diǎn)是研究者評(píng)估的無進(jìn)展生存率,；次要終點(diǎn)是總生存率、客觀有效率,、臨床獲益率,、患者報(bào)告的結(jié)果、藥代動(dòng)力學(xué)效應(yīng)和安全性,。 研究的結(jié)果是哌柏西利 來曲唑組的中位無進(jìn)展生存期為24.8個(gè)月（95%置信區(qū)間,，22.1-不可評(píng)估），安慰劑 來曲唑組為14.5個(gè)月（95%CI,，12.9-17.1）（疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)比，0.58,；95%CI,，0.46-0.72；P<0.001）,。 哌柏西利 來曲唑組和安慰劑 來曲唑組最常見的3或4級(jí)不良事件是中性粒細(xì)胞減少（66.4% vs.1.4%）,，白細(xì)胞減少（24.8% vs.0%），貧血（5.4% vs.1.8%）,，疲勞（1.8% vs.0.5%）,。哌柏西利 來曲唑組有1.8%的患者出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，安慰劑 來曲唑組無一例出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少,。 因不良事件導(dǎo)致的任何研究治療的永久中斷在哌柏西利 來曲唑組有43名患者（9.7%）,，安慰劑-來曲唑組有13名患者（5.9%）。 同樣入組了既往沒有針對(duì)晚期疾病進(jìn)行全身治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HR /HER2陰性乳腺癌患者,，主要終點(diǎn)是研究者評(píng)估的無進(jìn)展生存率；次要終點(diǎn)是總生存率,、客觀有效率,、和安全性,。 無進(jìn)展生存期在ribociclib組明顯長于安慰劑組（風(fēng)險(xiǎn)比為0.56；95%可信區(qū)間為0.43-0.72,；P=3.29×10-6）,。隨訪時(shí)間中位數(shù)為15.3個(gè)月。18個(gè)月后,，無進(jìn)展生存率在ribociclib為63.0%（95%置信區(qū)間[CI],，54.6-70.3），在安慰劑組為42.2%（95%置信區(qū)間,，34.8-49.5）,。在基線時(shí)可測(cè)量的疾病患者中，客觀總有效率分別為52.7%和37.1%（p<0.001）,。 兩組中超過10%的患者報(bào)告的常見3級(jí)或4級(jí)不良事件為中性粒細(xì)胞減少（ribociclib組為59.3%,，安慰劑組為0.9%）和白細(xì)胞減少（21.0%vs.0.6%）；因不良事件而中斷的比率分別為7.5%和2.1%,。 在MONALEESA-7 III期研究（n=672）在絕經(jīng)前女性ribociclib 卵巢功能抑制和TAM或非甾體AI對(duì)比安慰劑 卵巢功能抑制和TAM或非甾體AI同樣在一線治療中顯示了10.8個(gè)月的額外中位PFS獲益（23.8 vs.13.0月）,。 MONARCH 3 III期研究（n=493，2:1隨機(jī)）是在既往無針對(duì)于晚期疾病系統(tǒng)治療的HR /HER 2-絕經(jīng)后晚期患者開展的臨床研究,?；颊呓邮?/span>abemaciclib（150mg bid/d，連續(xù)不間斷）或安慰劑聯(lián)合非甾體芳香化酶抑制劑（阿那曲唑或來曲唑）,。 主要終點(diǎn)是研究者評(píng)估的無進(jìn)展生存率,；次要終點(diǎn)是總生存率、客觀有效率,、和安全性,。 結(jié)果abemacilib組中位無進(jìn)展生存期明顯延長（危險(xiǎn)比0.54；95%可信區(qū)間0.41-0.72,；P=0.000021,；中位PFS：abemacilib組28.2個(gè)月，安慰劑組14.8個(gè)月）,。在可測(cè)量疾病患者中,，abemacilib組的客觀緩解率為59%，安慰劑組為44%（P=0.004）,。 在abemacilib組,，腹瀉是最常見的副作用（81.3%），但主要是1級(jí)（44.6%）,。比較Abemacilib和安慰劑,，最常見的3或4級(jí)不良事件是中性粒細(xì)胞減少（21.1%比1.2%），腹瀉（9.5%比1.2%），和白細(xì)胞減少（7.6%比0.6%）,。 因此,，對(duì)于接受卵巢功能抑制的絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期婦女和絕經(jīng)后婦女來說,，這是目前治療的一個(gè)潮流選擇。從輔助AI結(jié)束后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的患者可能不適合這種內(nèi)分泌靶向治療組合,。生活質(zhì)量與單用內(nèi)分泌治療相比具有可比性,。 而一項(xiàng)包含202例患者用藥的多中心、開放標(biāo)簽,、單臂的2期臨床研究（BOLERO-4臨床研究）,，依維莫司聯(lián)合來曲唑一線治療的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為22.0個(gè)月，中位總生存期尚未達(dá)到（截止數(shù)據(jù)日期2016年12月17日,，平均隨訪時(shí)間為29.5個(gè)月,。）。 同時(shí),，在50名進(jìn)展的患者中,，繼續(xù)跨線接受依維莫司聯(lián)合依西美坦治療的患者的中位無進(jìn)展生存期為3.7個(gè)月。 該結(jié)果為雌激素受體陽性的晚期乳腺癌患者提供一線依維莫司聯(lián)合來曲唑治療提供了理論依據(jù),。 提示靶向拮抗哺乳動(dòng)物雷帕霉素途徑（mTOR）與抗雌激素受體聯(lián)合應(yīng)用可預(yù)防或延緩?fù)砥谌橄侔┮痪€治療患者的內(nèi)分泌抵抗。 考慮到患者群體的沉重基線疾病負(fù)擔(dān),，本研究中獲得的平均PFS尤其令人印象深刻：96.0%有轉(zhuǎn)移性疾病,，67.8%有3個(gè)或更多轉(zhuǎn)移部位，60.9%有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,。 黃平 中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（浙江省腫瘤醫(yī)院）腫瘤內(nèi)科主治醫(yī)師 浙江省康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤專業(yè)委員會(huì)青年委員 2016年10月-2017年03月 在國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心（CDE） 掛職擔(dān)任審評(píng)員工作,。 畢業(yè)于浙江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)本碩七年制專業(yè)。 主要從事乳腺癌內(nèi)科的臨床工作,，具有比較豐富的國內(nèi)和國際多中心新藥臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn),，擅長乳腺癌術(shù)后輔助規(guī)范化治療和晚期乳腺癌的內(nèi)分泌和靶向治療以及化療。 參考文獻(xiàn)： [1]Robertson JFR, Bondarenko IM, Trishkina E et al. 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