一、術(shù)語

·慢性HBV感染：HBsAg和（或）HBV DNA陽性6個月以上,。

·CHB：由HBV持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病,。

·HBV再激活（HBV reactivation）：HBsAg陽性/抗-HBc陽性，或HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者接受免疫抑制治療或化學(xué)治療時,，HBV DNA較基線升高≥2 lgIU/mL,，或基線HBV DNA陰性者轉(zhuǎn)為陽性，或HBsAg由陰性轉(zhuǎn)為陽性,。

·HBeAg陰轉(zhuǎn)（HBeAg clearance）：既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失,。

·HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換（HBeAg seroconversion）：既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失，抗-HBe出現(xiàn),。

·乙型肝炎康復(fù)（Resolved hepatitis B）：曾有急性或CHB病史,，現(xiàn)為HBsAg持續(xù)陰性,、抗-HBs陽性或陰性、抗-HBc陽性,、HBV DNA低于最低檢測下限,、ALT在正常范圍,。

·病毒學(xué)突破（Virologic breakthrough）：核苷（酸）類似物（Nucleoside/nucleotide analogues,，NAs）治療依從性良好的患者,，在未更改治療的情況下，HBV DNA水平比治療中最低值升高> 1 lgIU/mL,，或轉(zhuǎn)陰性后又轉(zhuǎn)為陽性，并在1個月后以相同試劑重復(fù)檢測確證,，可有或無ALT升高。

·病毒學(xué)復(fù)發(fā)（Virologic relapse）：獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者停藥后,，間隔1個月2次檢測HBV DNA均>2×10³ IU/mL。

·耐藥（Drug resistance）：在抗病毒治療過程中,，檢測到與HBV耐藥相關(guān)的基因突變，稱為基因型耐藥（Genotypic resistance）,。體外實驗顯示，抗病毒藥物敏感性降低,，并與基因耐藥相關(guān)，稱為表型耐藥（Phenotypic resistance）,。針對1種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對另外1種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥，稱為交叉耐藥（Cross resistance）,。至少對2種不同類別的NAs耐藥,，稱為多重耐藥（Multidrug resistance）,。

二、流行病學(xué)和預(yù)防

2014年，中國疾病預(yù)防控制中心（CDC）對全國1～29歲人群乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,，1～4歲、5～14歲和15～29歲人群HBsAg流行率分別為0.32%,、0.94%和4.38%^[2],，與1992年比較，分別下降了96.7%,、91.2%和55.1%。據(jù)估計,，目前我國一般人群HBsAg流行率為5%～6%,，慢性HBV感染者約7 000萬例,，其中CHB患者約2 000萬～3 000萬例^[3]。

HBV經(jīng)母嬰,、血液（包括皮膚和黏膜微小創(chuàng)傷）和性接觸傳播,。在我國以母嬰傳播為主,，占30%～50%^[4]，多發(fā)生在圍生期,，通過HBV陽性母親的血液和體液傳播,。母親的HBV DNA水平與新生兒感染HBV風(fēng)險密切相關(guān)：HBeAg陽性,、HBV DNA高水平母親的新生兒更易發(fā)生母嬰傳播^[5]。成人主要經(jīng)血液和性接觸傳播,。有注射毒品史,、應(yīng)用免疫抑制劑治療的患者，既往有輸血史,、接受血液透析的患者,，HCV感染者、HIV感染者,、HBsAg陽性者的家庭成員,、有接觸血液或體液職業(yè)危險的衛(wèi)生保健人員和公共安全工作人員,、囚犯，以及未接種乙型肝炎疫苗的糖尿病患者等均有較高的HBV感染風(fēng)險^[6],。由于對獻(xiàn)血員實施嚴(yán)格的HBsAg和HBV DNA篩查,，采取安全注射措施,，經(jīng)輸血或血液制品傳播已較少發(fā)生。HBV也可經(jīng)破損的皮膚或黏膜傳播,，如修足,、紋身,、扎耳環(huán)孔,、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙具等^[6],。與HBV感染者發(fā)生無防護(hù)的性接觸,，特別是有多個性伴侶者、男男同性戀者,，其感染HBV的危險性高^[7],。

HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播。因此,，日常學(xué)習(xí),、工作或生活接觸,，如在同一辦公室工作（包括共用計算機(jī)等）,、握手,、擁抱、同住一宿舍,、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸,，不會傳染HBV。流行病學(xué)和實驗研究未發(fā)現(xiàn)HBV能經(jīng)吸血昆蟲（蚊和臭蟲等）傳播^[8],。

乙型肝炎疫苗全程需接種3針,，按照0,、1和6個月的程序,，即接種第1針疫苗后，在1個月和6個月時注射第2針和第3針,。接種乙型肝炎疫苗越早越好,。新生兒接種部位為上臂外側(cè)三角肌或大腿前外側(cè)中部肌內(nèi)注射；兒童和成人為上臂三角肌中部肌內(nèi)注射,?；贾匕Y疾病的新生兒，如極低出生體質(zhì)量兒,、嚴(yán)重出生缺陷,、重度窒息、呼吸窘迫綜合征等,，應(yīng)在生命體征平穩(wěn)后,，盡早接種第1針乙型肝炎疫苗。

新生兒乙型肝炎疫苗的接種劑量：（1） 重組酵母乙型肝炎疫苗每針次10 μg,，不論母親HBsAg陽性與否,；（2） 重組中國倉鼠卵巢（Chinese hamster ovary，CHO）細(xì)胞乙型肝炎疫苗,，每針次10 μg或20 μg,，HBsAg陰性母親的新生兒接種10 μg；HBsAg陽性母親的新生兒接種20 μg,。

對成人建議接種3針20 μg重組酵母乙型肝炎疫苗或20 μg重組CHO細(xì)胞乙型肝炎疫苗,。對免疫功能低下或無應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量（如60 μg）和針次,；對0,、1和6個月程序無應(yīng)答者可再接種1針60 μg或3針20 μg乙型肝炎疫苗，并于第2次接種乙型肝炎疫苗后1～2個月時檢測血清抗-HBs,，如仍無應(yīng)答,，可再接種1針60 μg重組酵母乙型肝炎疫苗。接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)30年^[11],。因此,，一般人群不需要進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測或加強(qiáng)免疫，但對高危人群或免疫功能低下者等可監(jiān)測抗-HBs,，如抗-HBs<10 mIU/mL,，可再次接種1針乙型肝炎疫苗^[7]。

未感染過HBV的婦女在妊娠期間接種乙型肝炎疫苗是安全的^[12-13]；除按常規(guī)程序接種外,，加速疫苗接種程序（0,、1和2個月程序）已被證明是可行和有效的^[14]。

意外暴露者是指其皮膚或黏膜接觸HBsAg陽性或HBsAg不詳患者的血液或體液,，或被其污染的針頭刺傷者,。

HBV感染者的傳染性高低主要取決于血液中HBV DNA水平，與血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）,、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和膽紅素水平無關(guān)。建議在不涉及入托,、入學(xué)、入職的健康體格檢查和醫(yī)療活動中,，積極檢測HBV感染標(biāo)志物,，以達(dá)到早期診斷、早期治療,、降低疾病危害的目的。對乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見本指南“慢性HBV感染者的監(jiān)測和隨訪管理”部分,。慢性HBV感染者應(yīng)避免與他人共用牙具,、剃須刀,、注射器及取血針等，禁止獻(xiàn)血,、捐獻(xiàn)器官和捐獻(xiàn)精子等,，并定期接受醫(yī)學(xué)隨訪,。其家庭成員或性伴侶應(yīng)盡早接種乙型肝炎疫苗,。

推薦意見1：新生兒乙型肝炎疫苗預(yù)防

（1）對于HBsAg陰性母親的新生兒,，在出生12 h內(nèi)盡早接種10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗，在1月齡和6月齡時分別接種第2針和第3針乙型肝炎疫苗（A1）,。

（2）對于HBsAg陽性母親的新生兒,，在出生12 h內(nèi)盡早注射100 IU乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），同時在不同部位接種10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗,，并在1月齡和6月齡時分別接種第2針和第3針乙型肝炎疫苗,。建議對HBsAg陽性母親所生兒童，于接種第3針乙型肝炎疫苗后1～2個月時進(jìn)行HBsAg和抗-HBs檢測,。若HBsAg陰性,、抗-HBs＜10 mIU/mL，可按0,、1和6個月免疫程序再接種3針乙型肝炎疫苗,；若HBsAg陽性，為免疫失敗,，應(yīng)定期監(jiān)測（A1）,。

（3）對于HBsAg不詳母親所生早產(chǎn)兒、低體質(zhì)量兒,，在出生12 h內(nèi)盡早接種第1針乙型肝炎疫苗和HBIG,；滿1月齡后，再按0,、1和6個月程序完成3針乙型肝炎疫苗免疫（A1）,。

（4）新生兒在出生12 h內(nèi)接種乙型肝炎疫苗和HBIG后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳（B1）,。

推薦意見2：對于未接種或未完成全程乙型肝炎疫苗免疫的兒童,，應(yīng)及時進(jìn)行補(bǔ)種。第1針與第2針間隔時間應(yīng)≥28 d，第2針與第3針間隔時間應(yīng)≥60 d（A1）,。

推薦意見3：對于免疫功能低下或無應(yīng)答的成人,，應(yīng)增加疫苗接種劑量（如60μg）和針次；對3針免疫程序無應(yīng)答者,，可再接種l針60 μg或3針20 μg乙型肝炎疫苗,，并于第2次接種乙型肝炎疫苗后l～2個月時檢測血清抗-HBs，如仍無應(yīng)答,，可再接種1針60 μg重組酵母乙型肝炎疫苗（A1）,。

推薦意見4：意外暴露HBV者可按照以下方法處理

（1）在傷口周圍輕輕擠壓，排出傷口中的血液,，再對傷口用0.9%NaCl溶液沖洗,，然后用消毒液處理（A1）。

（2）應(yīng)立即檢測HBV DNA,、HBsAg,，3～6個月后復(fù)查（A1）。

（3）如接種過乙型肝炎疫苗,，且已知抗-HBs陽性（抗-HBs≥10 mIU/mL）者,，可不進(jìn)行處理。如未接種過乙型肝炎疫苗,，或雖接種過乙型肝炎疫苗,，但抗-HBs<10 mIU/mL或抗-HBs水平不詳者，應(yīng)立即注射HBIG 200～400 IU,，同時在不同部位接種1針乙型肝炎疫苗（20 μg），于1個月和6個月后分別接種第2針和第3針乙型肝炎疫苗（20 μg）（A1）,。

推薦意見5：鼓勵在不涉及入托,、入學(xué)和入職的健康體格檢查中或就醫(yī)時，進(jìn)行HBsAg,、抗-HBc和抗-HBs篩查,；對高危人群、孕婦,、接受抗腫瘤（化學(xué)治療或放射治療）或免疫抑制劑或直接抗HCV藥物治療者,、HIV感染者，篩查HBsAg,、抗-HBc和抗-HBs,，對均陰性者，建議接種乙型肝炎疫苗（B1）,。

三,、病原學(xué)

HBV屬嗜肝DNA病毒科（Hepadnaviridae），是有包膜的DNA病毒，基因組長約3.2′10³ bp,，為部分雙鏈環(huán)狀DNA,。其基因組編碼HBsAg、HBcAg,、HBeAg,、病毒聚合酶和HBx蛋白。HBV的抵抗力較強(qiáng),，但65 ℃中10 h,、煮沸10 min或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷,、戊二醛,、過氧乙酸和碘伏對HBV也有較好的滅活效果。

HBV通過肝細(xì)胞膜上的鈉離子-?；悄懰?協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Sodium taurocholate cotransporting polypeptide,，NTCP）作為受體進(jìn)入肝細(xì)胞^[15]。侵入肝細(xì)胞后,，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA在細(xì)胞核內(nèi)以負(fù)鏈DNA為模板,，延長正鏈以修補(bǔ)正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價閉合環(huán)狀DNA（Covalently closed circular DNA,，cccDNA）,。cccDNA半壽（衰）期較長，難以從體內(nèi)徹底清除,，對慢性感染起重要作用,。HBV可以整合入宿主基因。HBV以cccDNA為模板,，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長度的mRNA,。其中，3.5′10³ bp大小的前基因組RNA（Pregenome RNA,，pgRNA）可釋放入外周血,，血清HBV RNA水平可反映肝組織內(nèi)cccDNA的活性，并可能與患者病毒學(xué)應(yīng)答和預(yù)后有關(guān)^[16-18],。HBV至少有9個基因型（A型至I型）^[19],。我國以B基因型和C基因型為主。B型和C型HBV感染者的母嬰傳播發(fā)生率高于其他基因型,，C型與較早進(jìn)展為肝細(xì)胞癌相關(guān),。HBV基因型與疾病進(jìn)展和干擾素α（IFNα）治療應(yīng)答有關(guān)^[20-22]。HBeAg陽性患者對IFNα治療的應(yīng)答率,，B基因型高于C基因型,，A基因型高于D基因型^[23],。

四、自然史及發(fā)病機(jī)制

非特異性（固有）免疫應(yīng)答在HBV感染初期發(fā)揮重要作用,，它啟動后續(xù)特異性（適應(yīng)性）免疫應(yīng)答^[47-48],。HBV可依托自身HBeAg,、HBx等多種蛋白質(zhì)成分,，干擾Toll樣受體（Toll-like receptors,，TLRs）,、維甲酸誘導(dǎo)基因Ⅰ（Retinoic acid inducible gene-Ⅰ,，RIG-Ⅰ） 兩種抗病毒信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,，從而抑制非特異性免疫應(yīng)答的強(qiáng)度,。CHB患者常表現(xiàn)為外周血中髓樣樹突狀細(xì)胞（Myeloid dendritic cell, mDC）和漿樣樹突狀細(xì)胞（Plasmacytoid dendritic cell,，pDC）頻數(shù)降低，且mDC成熟障礙,，pDC產(chǎn)生IFNα能力明顯降低,，從而導(dǎo)致機(jī)體直接清除病毒和誘生HBV特異性T細(xì)胞的能力下降,，不利于病毒清除。

HBV特異性免疫應(yīng)答在清除HBV中起主要作用^[49],。主要組織相容性復(fù)合物（Major histocompatibility complex,，MHC）Ⅰ類分子限制性的CD8⁺細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞可誘導(dǎo)病毒感染肝細(xì)胞凋亡，也可通過分泌IFNγ,，以非細(xì)胞溶解機(jī)制抑制肝細(xì)胞內(nèi)的HBV基因表達(dá)和復(fù)制^[50],。慢性感染時，HBV特異性T細(xì)胞易凋亡,，產(chǎn)生細(xì)胞因子和增殖能力均顯著降低,，功能耗竭，可能是導(dǎo)致HBV持續(xù)感染的機(jī)制之一^[51],。目前認(rèn)為血清和肝組織中存在大量HBsAg,，而HBsAg特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞數(shù)量缺乏和（或）功能不足，是導(dǎo)致慢性HBV感染者發(fā)生免疫耐受的重要原因^[52],。

五,、實驗室檢查

與膽紅素生成,、攝取、代謝和排泄有關(guān),，升高的主要原因為肝細(xì)胞損傷,、肝內(nèi)外膽管阻塞、膽紅素代謝異常和溶血,。肝衰竭患者TBil可>171 mmol/L,，或每天上升>17.1 mmol/L。

六、肝纖維化無創(chuàng)診斷技術(shù)

TE已在美國,、歐洲和亞太等地區(qū)與國家獲得批準(zhǔn)應(yīng)用，能夠比較準(zhǔn)確地識別進(jìn)展性肝纖維化及早期肝硬化^[84-85],，但測定值受肝臟炎癥壞死,、膽汁淤積和重度脂肪變等多種因素影響，TE結(jié)果判讀需結(jié)合患者ALT及膽紅素水平等指標(biāo)^[86-88],。TE與其他血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合使用可提高診斷效能^{[84, 89-91]},。 我國多中心研究建議乙型肝炎肝硬化診斷界值為21.3 kPa（特異度為95%，陽性似然比為8.5）,，進(jìn)展期肝纖維化診斷界值為12.4 kPa（特異度為95%,，陽性似然比為11.8），顯著肝纖維化診斷界值為9.1 kPa（特異度為95%,，陽性似然比為6.4）,；肝硬化排除界值為8.2 kPa（敏感度為95%，陽性似然比為0.07）,，進(jìn)展期肝纖維化排除界值為5.8 kPa（靈敏度為95%,，陽性似然比為0.10）^[92]。TE的臨床應(yīng)用指導(dǎo)參見《瞬時彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家共識（2018年更新版）》^[85],。

七,、影像學(xué)診斷

影像學(xué)檢查的主要目的是監(jiān)測慢性HBV感染的臨床疾病進(jìn)展，包括了解有無肝硬化及門靜脈高壓征象,，發(fā)現(xiàn)占位性病變并鑒別其性質(zhì),，通過動態(tài)監(jiān)測及時發(fā)現(xiàn)和診斷肝細(xì)胞癌^[93-94]。

八,、病理學(xué)診斷

慢性HBV感染者肝活組織檢查的主要目的是評價肝臟炎癥壞死及纖維化程度并排除其他肝臟疾病,，從而為確定診斷、判斷預(yù)后,、啟動治療和監(jiān)測療效提供客觀依據(jù),。

CHB的主要病理學(xué)特點是肝臟匯管區(qū)及其周圍不同程度的炎癥壞死和纖維化。匯管區(qū)浸潤的炎癥細(xì)胞以淋巴細(xì)胞為主,，也可有少數(shù)漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,；炎癥細(xì)胞聚集常引起界板破壞而形成界面炎（舊稱碎屑樣壞死）。小葉內(nèi)有肝細(xì)胞變性,、壞死（包括點灶,、橋接、融合性壞死）和凋亡,，并可見磨玻璃樣肝細(xì)胞及凋亡肝細(xì)胞形成的凋亡小體,，且隨炎癥病變活動而愈加顯著。慢性肝臟炎癥壞死可引起細(xì)胞外基質(zhì)特別是膠原的過度沉積即纖維化,，表現(xiàn)為不同程度的匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大,、纖維間隔形成，Masson三色染色及網(wǎng)狀纖維染色有助于判斷肝纖維化程度及肝小葉結(jié)構(gòu),。在彌漫性肝纖維化的基礎(chǔ)上,，一旦肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生形成假小葉，即稱為肝硬化,。另外,，免疫組織化學(xué)染色可檢測肝組織內(nèi)HBsAg和HBcAg的表達(dá)；核酸原位雜交法或PCR法可檢測組織內(nèi)HBV DNA或cccDNA。

對于慢性HBV感染的肝組織炎癥壞死分級和纖維化分期,，國際文獻(xiàn)中常采用Knodell,、Scheuer，Metavir或Ishak評分系統(tǒng) ^[95-98],。Laennec肝硬化分級根據(jù)再生結(jié)節(jié)大小和纖維間隔寬度,，將肝硬化（Metavir 4）細(xì)分為4A、4B和4C三級[99],。我國學(xué)者也提出了病毒性肝炎的組織病理學(xué)分級及分期標(biāo)準(zhǔn)^[100],。各種分級及分期系統(tǒng)比較見表3和4。

利用計算機(jī)圖像分析可以測定肝組織膠原染色切片的膠原面積比（Collagen proportional area,，CPA）,。基于雙光子二次諧波技術(shù)的纖維化定量技術(shù)（qFibrosis）可以在未經(jīng)染色的肝組織切片中對膠原面積及其形態(tài)特征進(jìn)行自動化定量分析,，可重復(fù)性及準(zhǔn)確性較高[101],。最近我國學(xué)者在國際上首次提出了肝纖維化P-I-R分類，根據(jù)纖維間隔的寬度及形態(tài),，將Ishak 3期以上肝纖維化分為進(jìn)展為主型（P）,、中間型（I）和逆轉(zhuǎn)為主型（R），有助于判斷肝纖維化的變化趨勢^[102],。

九,、臨床診斷

根據(jù)慢性HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué),、生物化學(xué),、影像學(xué)、病理學(xué)和其他輔助檢查結(jié)果,，在臨床上可分為以下幾種診斷：

（1）目前HBsAg陽性,，或HBsAg陰性,、抗-HBc陽性且有明確的慢性HBV感染史（既往HBsAg陽性>6個月），并除外其他病因者,。

（2）肝臟活組織檢查病理學(xué)符合肝硬化表現(xiàn)者,。

（3）符合以下5項中的2項及以上，并除外非肝硬化性門靜脈高壓者：① 影像學(xué)檢查顯示肝硬化和（或）門靜脈高壓征象,；② 內(nèi)鏡檢查顯示食管胃底靜脈曲張,；③ 肝臟硬度值測定符合肝硬化；④ 血生物化學(xué)檢查顯示白蛋白水平降低（<35 g/L）和（或）PT延長（較對照延長>3 s）,；⑤ 血常規(guī)檢查顯示血小板計數(shù)<100×10⁹/L等,。

臨床上常根據(jù)是否曾出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血和肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥,，將肝硬化分為代償期及失代償期,。（1） 代償期肝硬化：病理學(xué)或臨床診斷為肝硬化，但從未出現(xiàn)腹水,、食管胃底靜脈曲張破裂出血或肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥者,，可診斷為代償期肝硬化；其肝功能多為Child-Pugh A級,。（2） 失代償期肝硬化：肝硬化患者一旦出現(xiàn)腹水,、食管胃底曲張靜脈破裂出血或肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥者，即診斷為失代償期肝硬化^[110],；其肝功能多屬于Child-Pugh B級或C級,。

近年，為更準(zhǔn)確地預(yù)測肝硬化患者的疾病進(jìn)展,、死亡風(fēng)險或治療效果,，有學(xué)者建議將肝硬化分為5期^[111]，其中1,、2期為代償期肝硬化,，3期至5期為失代償期肝硬化。1期為無靜脈曲張,，無腹水,；2期為有靜脈曲張,，無出血或腹水；3期為有腹水,，無出血,，伴或不伴靜脈曲張；4期為有出血,，伴或不伴腹水,；5期為出現(xiàn)膿毒癥。

隨著抗病毒藥物的進(jìn)步,，許多失代償期肝硬化患者經(jīng)過治療可以逆轉(zhuǎn)為代償期肝硬化,。表現(xiàn)為肝細(xì)胞功能改善如白蛋白水平較前升高，PT較前縮短,，不再出現(xiàn)腹水,、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥，不需要肝移植也可長期存活,。這些現(xiàn)象被稱為肝硬化再代償期（Re-compensation）,，但目前尚無準(zhǔn)確定義和統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

十,、治療目標(biāo)

最大限度地長期抑制HBV復(fù)制^{[6, 112-113]},，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生，延緩和減少肝功能衰竭,、肝硬化失代償,、肝細(xì)胞癌和其他并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者生命質(zhì)量,，延長其生存時間,。對于部分適合條件的患者,，應(yīng)追求臨床治愈,。

臨床治愈（或功能性治愈）^{[6, 112, 114-116]}：停止治療后仍保持HBsAg陰性（伴或不伴抗-HBs出現(xiàn)）、HBV DNA檢測不到,、肝臟生物化學(xué)指標(biāo)正常,。但因患者肝細(xì)胞核內(nèi)cccDNA未被清除，因此存在HBV再激活和發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險,。

十一,、抗病毒治療的適應(yīng)證

依據(jù)血清HBV DNA、ALT水平和肝臟疾病嚴(yán)重程度,，同時需結(jié)合年齡,、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評估患者疾病進(jìn)展風(fēng)險,，決定是否需要啟動抗病毒治療^{[6, 112-113]},；動態(tài)評估比單次檢測更有臨床意義,；見圖1。

血清HBV DNA陽性的慢性HBV感染者,，若其ALT持續(xù)異常（>ULN）且排除其他原因?qū)е碌腁LT升高,，均應(yīng)考慮開始抗病毒治療。

導(dǎo)致ALT升高的其他原因包括：其他病原體感染,、藥物性肝損傷,、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎,、自身免疫性肝病,、全身系統(tǒng)性疾病累及肝臟等。同時,，也應(yīng)注意排除應(yīng)用降酶藥物后ALT的暫時性正常,。

存在肝硬化的客觀依據(jù)，不論ALT和HBeAg狀態(tài),，只要可檢測到HBV DNA,，均建議進(jìn)行積極的抗病毒治療。對于失代償期肝硬化者,，若HBV DNA檢測不到但HBsAg陽性,，建議行抗病毒治療。

血清HBV DNA陽性,、ALT正?；颊撸缬幸韵虑樾沃?，則疾病進(jìn)展風(fēng)險較大,，建議行抗病毒治療：（1） 肝組織學(xué)存在明顯的肝臟炎癥（≥G 2）或纖維化（≥S 2）；（2） ALT 持續(xù)正常（每3個月檢查1次,，持續(xù)12個月）,，但有肝硬化/肝癌家族史且年齡>30歲；（3） ALT 持續(xù)正常（每3個月檢查1次,，持續(xù)12個月）,，無肝硬化/肝癌家族史但年齡>30歲，建議行肝纖維化無創(chuàng)診斷技術(shù)檢查或肝組織學(xué)檢查,，發(fā)現(xiàn)存在明顯肝臟炎癥或纖維化,；（4） ALT 持續(xù)正常（每3個月檢查1次，持續(xù)12個月）,，有HBV相關(guān)的肝外表現(xiàn)（腎小球腎炎,、血管炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎,、周圍神經(jīng)病變等）,。

推薦意見6：血清HBV DNA陽性,、ALT持續(xù)異常（>ULN）且排除其他原因所致者，建議行抗病毒治療（B1）,。

推薦意見7：對于血清HBV DNA陽性的代償期乙型肝炎肝硬化患者和HBsAg陽性失代償期乙型肝炎肝硬化患者,，建議行抗病毒治療（A1）。

推薦意見8：血清HBV DNA陽性,、ALT正常,，有下列情況之一者建議抗病毒治療。（1）肝活組織穿刺檢查提示顯著炎癥和（或）纖維化[G≥2和（或）S≥2]（A1）,。（2）有乙型肝炎肝硬化或乙型肝炎肝癌家族史且年齡>30歲（B1）,。（3） ALT 持續(xù)正常、年齡>30歲者,，建議行肝纖維化無創(chuàng)診斷技術(shù)檢查或肝組織學(xué)檢查,，發(fā)現(xiàn)存在明顯肝臟炎癥或纖維化（A1）。（4） HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)（如HBV相關(guān)性腎小球腎炎等）（B1）,。

十二,、NAs治療

正在應(yīng)用非首選藥物治療的患者,，建議換用強(qiáng)效低耐藥藥物，以進(jìn)一步降低耐藥風(fēng)險,。應(yīng)用ADV者,，建議換用恩替卡韋、TDF或TAF,；應(yīng)用拉米夫定或替比夫定者,，建議換用TDF、TAF或恩替卡韋,；曾有拉米夫定或替比夫定耐藥者,，換用TDF或TAF；曾有ADV耐藥者換用恩替卡韋,、TDF或TAF^[143],；聯(lián)合ADV和拉米夫定/替比夫定治療者，換用TDF或TAF,。

隨著強(qiáng)效低耐藥藥物的應(yīng)用,，NAs長期治療出現(xiàn)耐藥發(fā)生率大幅降低。如果在治療過程中出現(xiàn)HBV DNA定量較治療中最低值升高>2 lg IU/mL,，排除依從性問題后,，需及時給予挽救治療，并進(jìn)行耐藥檢測,。

十三,、IFNα治療

我國已批準(zhǔn)PegIFNα和IFNα用于治療。

（1）流感樣癥候群：發(fā)熱,、頭痛,、肌痛和乏力等，可在睡前注射IFNα或用藥時服用非甾體抗炎藥,。

（2）骨髓抑制：中性粒細(xì)胞計數(shù)≤0.75×10⁹/L和（或）血小板計數(shù)<50×10⁹/L,，應(yīng)降低IFN劑量；1~2周后復(fù)查,，如恢復(fù)則增加至原量,。中性粒細(xì)胞計數(shù)≤0.5×10⁹/L和（或）血小板計數(shù)<25×10⁹/L，則應(yīng)暫停使用IFN,。對中性粒細(xì)胞計數(shù)明顯降低者,，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子（Granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（Granulocyte macrophage colony stimulating factor,，GM-CSF）治療,。

（3）精神異常：抑郁,、妄想、重度焦慮等,。應(yīng)及時停用IFN,，必要時會同精神心理方面的專科醫(yī)師進(jìn)一步診治,。

（4）自身免疫?。翰糠只颊呖沙霈F(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病,、糖尿病,、血小板計數(shù)減少、銀屑病,、白斑病,、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應(yīng)請相關(guān)科室醫(yī)師會診共同診治,，嚴(yán)重者應(yīng)停藥,。

（5）其他少見的不良反應(yīng)：視網(wǎng)膜病變、間質(zhì)性肺炎,、聽力下降,、腎臟損傷、心血管并發(fā)癥等,，應(yīng)停止干擾素治療,。

推薦意見9：HBeAg陽性慢性感染者采用恩替卡韋,、TDF或TAF治療。治療1年若HBV DNA低于檢測下限,、ALT復(fù)常和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后,，再鞏固治療至少3年（每隔6個月復(fù)查1次）仍保持不變,，可考慮停藥，延長療程可減少復(fù)發(fā)（A1）,。

推薦意見10：HBeAg陽性CHB患者采用PegIFNα抗病毒治療,。治療24周時，若HBV DNA下降< 2 lgIU/mL且HBsAg定量> 20 000 IU/mL,，建議停用PegIFNα治療,，改為NAs治療（A1）。有效患者治療療程為48周,，可以根據(jù)病情需要延長療程,，但不宜超過96周（B1）。

推薦意見11：HBeAg陰性慢性感染者采用恩替卡韋,、TDF或TAF治療,，建議HBsAg消失且HBV DNA檢測不到后停藥隨訪（A1）,。

推薦意見12：HBeAg陰性CHB患者采用PegIFNα抗病毒治療,。治療12周時，若HBV DNA下降<2 lg IU/mL,，或HBsAg定量下降<1 lg IU/mL,，建議停用PegIFNα治療，改為NAs治療（B1）,。有效患者治療療程為48周,，可以根據(jù)病情需要延長療程，但不宜超過96周（B1）,。

推薦意見13：對于代償期乙型肝炎肝硬化患者,，推薦采用恩替卡韋、TDF或TAF進(jìn)行長期抗病毒治療,，或采用PeglFNα治療,，但需密切監(jiān)測相關(guān)不良反應(yīng)（A1）。

推薦意見14：對于失代償期乙型肝炎硬化患者,，推薦采用恩替卡韋或TDF長期治療,，禁用IFN治療（A1），若必要可以應(yīng)用TAF治療（C1）,。

十四,、其他治療

抗HBV治療可降低HBV相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，降低HBV相關(guān)肝癌的發(fā)生率,，提高患者生存率,，是慢性HBV感染者最重要的治療措施。此外還有抗炎,、抗氧化,、保肝,、抗纖維化、調(diào)節(jié)免疫等治療,。

十五,、慢性HBV感染者的監(jiān)測和隨訪管理^[6,112-113]

非活動性HBsAg攜帶狀態(tài)處于免疫控制期，但仍有發(fā)展成HBeAg陰性CHB的可能，且長期隨訪仍有發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險,。因此,，建議每6～12個月進(jìn)行血常規(guī)、生物化學(xué),、病毒學(xué),、甲胎蛋白、腹部超聲和肝纖維化無創(chuàng)診斷技術(shù)等檢查,，必要時進(jìn)行肝活組織檢查,，若符合抗病毒治療指征，及時啟動治療,。

十六、特殊人群抗病毒治療的推薦意見

 采用恩替卡韋,、TDF或TAF治療48周,，若HBV DNA>2×10³ IU/mL，排除依從性和檢測誤差后,，可調(diào)整NAs治療方案（采用恩替卡韋者換用TDF或TAF^[162-163],，采用TDF或TAF者換用恩替卡韋，或兩種藥物聯(lián)合使用）,。也可以聯(lián)合PegIFNα治療,。                     

所有接受化學(xué)治療或免疫抑制劑治療的患者,，起始治療前應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc,。

HBsAg陽性者應(yīng)盡早在開始使用免疫抑制劑及化學(xué)治療藥物之前（通常為1周）或最遲與之同時應(yīng)用NAs抗病毒治療^{[6, 171-172]},。

HBsAg陰性、抗-HBc陽性患者，若HBV DNA陽性,，也需要進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療^[112],；如果HBV DNA陰性，可每1～3個月監(jiān)測ALT水平,、HBV DNA和HBsAg,，一旦HBV DNA或HBsAg轉(zhuǎn)為陽性，應(yīng)立即啟動抗病毒治療^{[112, 173]},。

HBsAg陰性,、抗-HBc陽性者,若使用B細(xì)胞單克隆抗體或進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，HBV再激活風(fēng)險高^[174-175],，建議預(yù)防性使用抗病毒藥物治療^{[112, 165, 168, 176-177]},。

應(yīng)用化學(xué)治療和免疫抑制劑的CHB或肝硬化患者，NAs抗病毒的療程,、隨訪監(jiān)測和停藥原則與普通CHB或肝硬化患者相同,。處于免疫耐受和免疫控制狀態(tài)的慢性HBV感染患者，或HBsAg陰性,、抗HBc陽性,、需要采用NAs預(yù)防治療的患者，在化學(xué)治療和免疫抑制劑治療結(jié)束后,，應(yīng)繼續(xù)恩替卡韋,、TDF或TAF治療6～12個月^{[6, 168, 178]}。對于應(yīng)用B細(xì)胞單克隆抗體或進(jìn)行造血干細(xì)胞移植患者,，在免疫抑制治療結(jié)束至少18個月后方可考慮停用NAs^[179-180],。NAs停用后可能會出現(xiàn)HBV復(fù)發(fā)，甚至病情惡化,，應(yīng)隨訪12個月,，其間每1~3個月監(jiān)測HBV DNA。

抗病毒治療期間意外妊娠的患者,，若正在服用TDF，建議繼續(xù)妊娠,；若正在服用恩替卡韋,，可不終止妊娠，建議更換為TDF繼續(xù)治療,；若正在接受IFNα治療,，建議向孕婦和家屬充分告知風(fēng)險，由其決定是否繼續(xù)妊娠,，若決定繼續(xù)妊娠則要換用TDF治療,。

血清HBV DNA高水平是母嬰傳播的高危因素，妊娠中后期如果HBV DNA定量＞2×10⁵ IU/mL^[182],，建議在與患者充分溝通,，在其知情同意的基礎(chǔ)上，于妊娠第24~28周開始抗病毒治療,，應(yīng)用TDF或替比夫定^[183-184],。應(yīng)用TDF時，母乳喂養(yǎng)不是禁忌證^[185-186],。

免疫耐受期口服NAs的孕婦,，可于產(chǎn)后即刻或服用1～3個月后停藥。停藥后17.2%～62%的患者可能發(fā)生肝炎活動,，且多發(fā)生在24周內(nèi)^[187-189],，應(yīng)加強(qiáng)產(chǎn)后監(jiān)測?？捎诋a(chǎn)后4~6周時復(fù)查肝生物化學(xué)指標(biāo)及HBV DNA,，如肝生物化學(xué)指標(biāo)正常，則每3個月復(fù)查1次至產(chǎn)后6個月,，如果乙型肝炎活動,，建議抗病毒治療。

男性患者抗病毒治療相關(guān)生育問題：應(yīng)用IFNα治療的男性患者,，應(yīng)在停藥后6個月方可考慮生育,；應(yīng)用NAs抗病毒治療的男性患者，目前尚無證據(jù)表明NAs治療對精子的不良影響,，可與患者充分溝通的前提下考慮生育,。

兒童HBV感染者如果處于免疫耐受期,，暫不考慮抗病毒治療。對于慢性肝炎或肝硬化患兒,，應(yīng)及時抗病毒治療,。兒童CHB患者抗病毒治療可明顯抑制HBV DNA復(fù)制，增加ALT復(fù)常率及HBeAg轉(zhuǎn)換率^[190],。但需考慮長期治療的安全性及耐藥性問題^{[112, 191-192]},。

目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and drug administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于兒童患者治療的藥物包括IFNα（≥1歲 ）,、恩替卡韋（≥2歲）和TDF（≥2歲,，且體質(zhì)量≥10 kg）^{[6, 190]}。我國已批準(zhǔn)TAF用于青少年（≥12歲,，且體質(zhì)量≥35 kg）,。PegIFNα-2a可應(yīng)用于≥5歲CHB兒童^[6]。

ALT升高的HBeAg陽性CHB患者可選用有限療程的IFNα或PegIFNα-2a治療以實現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)換^{[178, 193]},，也可選用恩替卡韋,、TDF或TAF治療。IFNα用于兒童患者的推薦劑量為每周3次,，每次300~600萬單位/m²體表面積,，最大劑量不超過1 000萬單位/m²體表面積，推薦療程為24~48周,；PegIFNα-2a每次劑量180 μg/1.73 m²體表面積,，療程為48周^[194]。恩替卡韋,、TDF或TAF劑量參照美國FDA,、WHO推薦意見和相關(guān)藥物說明書（表6）^{[8, 190, 193]}。

對于IFNα或PegIFNα-2a治療未實現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)換或HBeAg陰性的CHB患兒及肝硬化患兒,，可應(yīng)用NAs治療^[178],。

腎臟損傷高危風(fēng)險包括以下1個或多個因素：失代償期肝硬化、eGFR＜60 mL /（min·1.73 m²體表面積）,、控制不良的高血壓,、蛋白尿、未控制的糖尿病,、活動的腎小球腎炎,、伴隨使用腎毒性藥物或接受實體器官移植等^[112]。當(dāng)存在腎損傷高危風(fēng)險時,，應(yīng)用任何NAs抗病毒過程中均需監(jiān)測腎功能變化。若應(yīng)用ADV或TDF治療,，無論患者是否存在腎臟損傷高危風(fēng)險,，均需定期監(jiān)測血清肌酐,、血磷水平^[195-196]。

慢性腎臟病患者,、腎功能不全或接受腎臟替代治療的患者,，推薦恩替卡韋或TAF作為一線抗HBV治療藥物，或可根據(jù)患者情況選用替比夫定進(jìn)行抗病毒治療,，不建議應(yīng)用ADV或TDF^[197-198],。目前上市的NAs中，TAF在不合并HIV感染的患者eGFR≥15 mL /（min·1.73 m²體表面積） 時不需調(diào)整劑量,，其他NAs在eGFR＜50 mL /（min·1.73 m²體表面積）時則需調(diào)整給藥劑量,，具體劑量調(diào)整方案可參考相關(guān)藥品說明書。

對于HBsAg陽性的腎移植患者,，可選用恩替卡韋或TAF作為預(yù)防或治療藥物,。由于存在增加排斥反應(yīng)的風(fēng)險，腎移植患者應(yīng)避免使用IFNα或PegIFNα治療,。

HBV相關(guān)腎小球腎炎可應(yīng)用NAs抗病毒治療,，推薦使用恩替卡韋或TAF ^[199]。

已應(yīng)用ADV或TDF抗病毒治療的患者,，當(dāng)發(fā)生腎臟或骨骼疾病或存在其他高危風(fēng)險時,，建議改用恩替卡韋或TAF^[197]。

推薦意見15: CHB患者應(yīng)用恩替卡韋,、TDF或TAF治療48周,，若HBV DNA>2×10³IU/mL，排除依從性和檢測誤差后,，可調(diào)整NAs治療（應(yīng)用恩替卡韋者換用TDF或TAF,，應(yīng)用TDF或TAF者換用恩替卡韋,或兩種藥物聯(lián)合使用）（C2）。也可以聯(lián)合PegIFNα治療（B1）,。

乙型肝炎肝硬化患者應(yīng)用恩替卡韋,、TDF或TAF治療24周，若HBV DNA>2×10³ IU/mL,，排除依從性和檢測誤差后,，建議調(diào)整NAs治療（應(yīng)用恩替卡韋者換用TDF或TAF，應(yīng)用TDF或TAF者換用恩替卡韋,，或兩種藥物聯(lián)合使用）（C2) ,。 

推薦意見16：所有接受化學(xué)治療、免疫抑制劑治療的患者,，起始治療前都應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg,、抗-HBc（A1）。對于HBsAg陽性者,，在開始免疫抑制劑及化學(xué)治療藥物前1周或至少同時進(jìn)行抗病毒治療（A1）,，應(yīng)用恩替卡韋,、TDF或TAF（B1）。對于HBsAg陰性,、抗-HBc陽性者,，若使用B細(xì)胞單克隆抗體或進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，建議應(yīng)用恩替卡韋,、TDF或TAF抗病毒治療（B1）,。 

推薦意見17：慢性HBV感染者準(zhǔn)備近期妊娠，或妊娠期間有抗病毒指征時,，在充分溝通并知情同意后,，可以使用TDF治療（B1）。 

推薦意見18：抗病毒治療期間意外妊娠的患者,，若使用TDF治療,，建議繼續(xù)妊娠；若使用恩替卡韋,，可不終止妊娠,，建議換用TDF治療（B1）。若應(yīng)用IFN治療,，建議向孕婦和家屬充分告知風(fēng)險,，由其決定是否繼續(xù)妊娠，若繼續(xù)妊娠應(yīng)換用TDF治療（C2）,。

推薦意見19：妊娠中后期HBV DNA定量＞2×10⁵ IU/mL,，在充分溝通并知情同意的基礎(chǔ)上，可于妊娠第24～28周開始應(yīng)用TDF或替比夫定抗病毒治療（A1）,。建議免疫耐受期孕婦于產(chǎn)后即刻或1～3個月停藥,。應(yīng)用TDF治療，母乳喂養(yǎng)不是禁忌證（C2）,。停藥后應(yīng)至少每3個月檢測肝生物化學(xué)和HBV DNA等指標(biāo),，直至產(chǎn)后6個月，發(fā)生肝炎活動者應(yīng)立即啟動抗病毒治療（A2）,。

推薦意見20：對于進(jìn)展期肝病或肝硬化患兒,，應(yīng)及時進(jìn)行抗病毒治療，但需考慮長期治療的安全性及耐藥性問題,。1歲及以上兒童可考慮IFNα治療,，2歲及以上可選用恩替卡韋或TDF治療，5歲及以上兒童可選用PegIFNα-2a,，12歲及以上可選用TAF治療（A1）,。

推薦意見21：慢性腎臟病患者、腎功能不全或接受腎臟替代治療的患者,，推薦恩替卡韋或TAF作為一線抗HBV治療藥物,，或可根據(jù)患者情況選用替比夫定進(jìn)行抗病毒治療,，不建議應(yīng)用ADV或TDF（B1）,。對于存在腎臟損傷高危風(fēng)險的CHB患者,，應(yīng)用任何NAs抗病毒過程中均需監(jiān)測腎功能變化。已應(yīng)用ADV或TDF的患者發(fā)生腎臟或骨骼疾病或存在高危風(fēng)險時,，建議改用恩替卡韋或TAF（B1）,。

所有HBsAg陽性者都應(yīng)篩查抗-HCV，如為陽性,，則需進(jìn)一步檢測HCV RNA定量,。HCV RNA定量陽性者均需應(yīng)用直接抗病毒藥物（Direct acting agents，DAA）治療,。此類患者有發(fā)生HBV再激活的風(fēng)險,，因此在應(yīng)用抗HCV治療期間和停藥后3個月內(nèi)，建議聯(lián)合恩替卡韋,、TDF或TAF抗病毒治療并密切監(jiān)測^[112],。

HBsAg陰性、抗-HBc陽性者應(yīng)用DAA治療丙型肝炎過程中也有 HBV再激活的風(fēng)險,，建議每月監(jiān)測血清HBV DNA定量和HBsAg,，若出現(xiàn)陽轉(zhuǎn)，建議應(yīng)用抗病毒治療^[112],。

推薦意見22：HCV和HBV合并感染者應(yīng)用DAA治療HCV時,，若HBsAg陽性，需給予NAs治療以預(yù)防HBV再激活,，DAA治療結(jié)束12周后,，可考慮停止NAs治療（B2）；HBsAg陰性,、抗-HBc陽性者應(yīng)用DAA期間,，需密切監(jiān)測HBV DNA和HBsAg定量，如陽轉(zhuǎn),，建議應(yīng)用NAs治療（B2）,。

需要注意,，腎功能不全患者：(1) 如肌酐清除率<60 mL/（min·1.73 m²體表面積）,，不能選擇TDF或調(diào)整TDF劑量。（2） 肌酐清除率<50 mL/（min·1.73 m²體表面積）而﹥30 mL/（min·1.73 m²體表面積）,，可考慮選擇包含 TAF+（FTC或拉米夫定）的方案,。TAF 尚未被批準(zhǔn)應(yīng)用于eGFR＜30 mL /（min·1.73 m²體表面積）患者。 （3） 不能使用TDF/TAF時,，在HAART方案的基礎(chǔ)上應(yīng)加用恩替卡韋,。妊娠期婦女：如HIV和HBV合并感染者為妊娠期婦女，建議使用包含拉米夫定（FTC）+TDF在內(nèi)的用藥方案^[202],。

HBV相關(guān)急性,、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭患者的病死率高,，若HBsAg陽性建議應(yīng)用抗病毒治療,。

抗HBV治療可改善HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭（Acute-on-chronic liver failure，ACLF）的長期預(yù)后^[203-204],。多項臨床研究證實,，恩替卡韋和拉米夫定均可有效降低ACLF的病死率^[205-206]。薈萃分析顯示,，治療HBV相關(guān)的ACLF時,，恩替卡韋優(yōu)于拉米夫定^[206-207]。也有小樣本臨床研究發(fā)現(xiàn),，替比夫定和TDF治療HBV相關(guān)的ACLF可獲益^[208-209],。與TDF相比，TAF在保持抗病毒療效的同時可減輕腎臟毒性^[198],，但是TAF治療肝衰竭的臨床證據(jù)尚不足,。早期快速降低HBV DNA定量水平是治療的關(guān)鍵^{[205, 208]}，若HBV DNA定量水平在2～4周內(nèi)能下降2 lgIU/mL，患者生存率可提高^[207-208],?？共《舅幬飸?yīng)選擇快速、強(qiáng)效,、低耐藥的NAs（恩替卡韋,、TDF或TAF）^[210]。肝衰竭患者恢復(fù)后,，抗病毒治療應(yīng)長期堅持,。

推薦意見24：HBV相關(guān)急性、亞急性,、慢加急性和慢性肝衰竭患者，若HBsAg陽性建議應(yīng)用恩替卡韋,、TDF或TAF抗病毒治療（A1）,。

HBV DNA陽性的肝細(xì)胞癌患者接受抗HBV治療可減少肝細(xì)胞癌術(shù)后的復(fù)發(fā)，提高總體生存率^[211-217],?？共《舅幬飸?yīng)選擇快速、強(qiáng)效的NAs（恩替卡韋,、TDF或TAF）,。無禁忌證患者也可應(yīng)用IFNα。

HBsAg陽性而HBV DNA陰性的肝細(xì)胞癌患者接受肝臟切除,、肝動脈化學(xué)治療栓塞術(shù),、放射治療或全身化學(xué)治療時，都可能出現(xiàn)HBV再激活^[218-222],，建議使用恩替卡韋,、TDF或TAF進(jìn)行抗病毒治療。

推薦意見25：HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌患者,，若HBsAg陽性,，建議應(yīng)用恩替卡韋、TDF或TAF進(jìn)行抗病毒治療(A1),。

患者因HBV相關(guān)疾?。òǜ嗡ソ摺⒏渭?xì)胞癌）進(jìn)行肝移植時,，應(yīng)合理選用抗HBV方案,，減少移植肝再感染HBV的風(fēng)險。其具體方案主要取決于再感染的主要風(fēng)險因素,，即移植前的HBV DNA定量水平,。

如移植前HBV DNA定量陰性，則意味著再感染風(fēng)險低，可在術(shù)前盡早使用強(qiáng)效低耐藥的NAs,，即恩替卡韋,、TDF或TAF，預(yù)防HBV再激活,，術(shù)后無需加用HBIG ^[223-224],。如移植前HBV DNA陽性，則意味著再感染風(fēng)險高,。術(shù)前盡早使用強(qiáng)效低耐藥的NAs以降低HBV DNA水平,；術(shù)中無肝期應(yīng)靜脈注射HBIG；術(shù)后除了長期應(yīng)用NAs,，還應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用低劑量HBIG持續(xù)0.5～1.0年,，此后再繼續(xù)單用NAs^{[223, 225-226]}。近年來,，有研究發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用恩替卡韋治療的患者中縮短HBIG療程仍然有效^[227],。如果患者已經(jīng)應(yīng)用了其他NAs藥物，需密切監(jiān)測HBV DNA,，警惕耐藥,，及時調(diào)整方案。此外也有肝移植術(shù)后接種乙型肝炎疫苗預(yù)防復(fù)發(fā)的報道,，但其臨床應(yīng)用尚有爭議^[228],。

推薦意見26：因HBV相關(guān)感染進(jìn)行肝移植患者，若HBsAg陽性,，建議在肝移植前開始應(yīng)用恩替卡韋,、TDF或TAF進(jìn)行抗病毒治療(A1)。

十七,、尚待研究和解決的臨床問題

1.發(fā)現(xiàn)和評價可用于鑒別慢性HBV感染自然史不同時期的新標(biāo)志物,。

2.明確新的血清標(biāo)志物如抗-HBc定量水平在ALT水平正常患者治療決策中的價值,。

3.肝纖維化無創(chuàng)診斷指標(biāo)在啟動治療,、評價療效和預(yù)測長期轉(zhuǎn)歸中的價值。

4.不同NAs長期治療對肝硬化逆轉(zhuǎn)及肝細(xì)胞癌發(fā)生率的影響,。

5.指導(dǎo)安全停用NAs的臨床指標(biāo)及生物學(xué)標(biāo)志物,。

6.研發(fā)以臨床治愈（功能性治愈）為目標(biāo)的創(chuàng)新藥物，并評價和現(xiàn)有藥物的協(xié)同,、聯(lián)合等作用,。

7.利用真實世界資料（如長期隨訪隊列或醫(yī)療、醫(yī)保大數(shù)據(jù)庫）評價已上市藥物的安全性,、療效和成本效益比,，為臨床和公共衛(wèi)生決策提供證據(jù)。

8.創(chuàng)新CHB的管理模式，提高CHB發(fā)現(xiàn)率,、診斷率和治療率,，降低乙型肝炎相關(guān)病死率。