ALK突變?yōu)榉伟┮淮笾委煱悬c,，藥物發(fā)展迅速,，全球共有5個ALK靶向藥上市。昨日,，腫瘤著名雜志JTO發(fā)布了ATLA研究的2年隨訪結(jié)果,，文中主要報道了第2代ALK抑制劑布加替尼（Brigatinib）治療克唑替尼耐藥的顱內(nèi)效果及整體療效數(shù)據(jù)補充。布加替尼作為ALK明星藥,，近年表現(xiàn)活躍,，這次數(shù)據(jù)更新印證了它確實是治療克唑替尼耐藥的一把好手，尤其對于克唑耐藥時經(jīng)常出現(xiàn)的腦轉(zhuǎn)移治療效果更是出類拔萃,，下文重點介紹數(shù)據(jù)更新,。

ALTA是2期國際多中心研究,，納入了克唑替尼耐藥（未接受過其他ALK靶向藥）的ALK陽性晚期NSCLC（非小細胞肺癌）患者，接受布加替尼90mg（A組）或180mg（B組,，在7天內(nèi)從90mg增量到180mg）進行治療,。主要研究終點為經(jīng)研究者確認的ORR（客觀緩解率），次要研究重點包括獨立評審委員會（IRC）評估的PFS（無進展生存期）,，顱內(nèi)PFS（iPFS）及OS（總生存期）,。既往的ALTA研究數(shù)據(jù)顯示，在8個月的隨訪時間,，研究者評估的中位PFS分別為9.2個月（90mg）和12.9個月（180mg）,。這次報道中更新了約2年隨訪時間的結(jié)果。

共納入了222例患者,，A組和B組的中位治療持續(xù)時間（DOT）為13.2個月和17.1個月,。大部分的患者在入組時都有腦轉(zhuǎn)移灶（A組為71%,，B組為67%），總?cè)巳褐杏幸话胩幱谀X病灶活躍期（既往未接受過放療或放療后仍然進展）,，比例為A組48%（54/112）和B組50%（55/110）,。

① 治療克唑替尼耐藥PFS達16.7個月史上最長,，OS接近3年

經(jīng)研究者確認的ORR為A組46%和B組56%,，中位DOR（緩解持續(xù)時間）分別為12和13.8個月。經(jīng)IRC確認的ORR分別為51%和56%,。再與其他2代TKI間接相比,，塞瑞替尼與阿來替尼的二線ORR分別為33%-58%和46%-50%，布加替尼似乎更勝一籌（56%）,。

IRC評估的中位PFS分別為9.2個月（A組）和16.7個月（B組）,。研究者評估的中位PFS為9.2和15.6個月。其他ALK靶向藥的二線PFS為塞瑞替尼5-7個月,、阿來替尼8-9個月,、3代藥勞拉替尼也只達到11.1個月，相比之下布加替尼的二線PFS在目前所有數(shù)據(jù)中最長,，不失為治療克唑耐藥的好選擇,。

中位OS分別為29.5個月（A組）和34.1個月（B組）。1年和2年生存率分別為70%和55%（A組）,，80%和66%（B組）,。

② 入腦療效：顱內(nèi)ORR最高67%，PFS達18.4個月

對于有可測量病灶腦轉(zhuǎn)移患者,，IRC評估的顱內(nèi)ORR為50%（A組）和67%（B組）,，顱內(nèi)中位DOR分別為9.4個月和16.6個月。

另外,，研究者根據(jù)患者有無顱內(nèi)靶病灶進行亞組分析,，評估顱內(nèi)、顱外及全身療效,。有至少一個顱內(nèi)靶病灶的患者,，A組和B組分別有68%（17/25）和82%（18/22）的患者出現(xiàn)顱內(nèi)靶病灶縮小≥30%，兩組的顱外靶病灶縮小≥30%的患者占了59%（10/17）和67%（6/9）,。

對于基線無顱內(nèi)靶病灶的患者，A和B組分別有64%（49/76）和68%（53/78）的患者出現(xiàn)顱外靶病灶縮小≥30%,。

有基線腦病灶的患者,，IRC評估的顱內(nèi)PFS分別為12.8個月（A組）和18.4個月（B組）。

③ 腫瘤緩解深度及生存預(yù)后

按照靶病灶最佳縮小程度,，分為無縮小及縮小1%-25%,、26%-50%,、51%-75%和76%-100%五個等級。研究者評估,，這5個亞組的中位PFS分別為3.6,、9.3、11.1,、11.3和19.5個月,，中位OS分別為8.3、未達到,、未達到,、34.1和未達到（月）。IRC評估,，中位PFS分別為51.9,、5.5、11.1,、16.7和15.6個月,。

多元分析顯示，研究者和IRC評估的縮小26-50%,、51-75%和76-100%患者的PFS及OS比無縮小患者明顯更長,。

④ 既往對克唑替尼療效越好，布加替尼效果越好

在既往克唑替尼治療達到部分緩解（PR）或完全緩解（CR）的患者中,，用布加替尼的療效也更好,，研究者評估的ORR為51%（A組）和67%（B組）；其余患者的ORR為37%和35%,。此外,，既往克唑治療達到CR/PR患者，用布加替尼的中位PFS也更長（11.0和15.6個月vs 7.4和12.9個月）,。

最常見的治療相關(guān)AE（不良反應(yīng)）為腹瀉（A/B組分別為16%/35%）,、惡心（26%/33%）及肌酸磷酸激酶升高（14%/32%），最常見的3級及以上AE為肌酸磷酸激酶升高（4%/13%）,、高血壓（5%/5%）和脂肪酶升高（14%/32%）,。A/B組分別有7%/29%因AE而減量。

從ALTA研究的數(shù)據(jù)更新,，我們看到了布加替尼是治療克唑耐藥的不二之選,。目前，我司也在對接布加替尼對比阿來替尼治療克唑耐藥的全球3期臨床研究,，有意報名的患者可在文末掃碼咨詢管理員,，進交流群報名。除了二線治療,，布加替尼在一線,、后線保底,，甚至是治療EGFR耐藥都有很優(yōu)秀的表現(xiàn)，一起來看看,。

今年ELCC會上報道了布加替尼vs克唑替尼的ALTA-1L數(shù)據(jù)更新。該研究納入了既往未接受過ALK靶向藥的晚期NSCLC患者,。結(jié)果顯示,，布加替尼的中位PFS明顯優(yōu)于克唑替尼，為未達到vs9.8個月,。

布加替尼及克唑替尼的ORR為71% vs 60%（P=0.0678）,。中位DOR為未達到vs 11.1個月。對于有可測量腦轉(zhuǎn)移灶患者,，布加替尼ORR完勝克唑替尼（78% vs 29%）,，并且有11%達到了CR，而克唑替尼無CR,。所有腦轉(zhuǎn)（包括有無可測量灶）的ORR方面亦是布加替尼更優(yōu),，為67% vs 17%，CR率為37% vs 4%,。顱內(nèi)PFS,，布加替尼顯著延長（未達到vs 5.6個月）。

在UVEA-Brig研究中，布加替尼治療既往經(jīng)過多種TKI治療進展后的ALK陽性患者,，入組的50例患者中,，34%患者接受過3種以上藥物治療。接受過克唑替尼 84%; 賽瑞替尼 46%; 艾樂替尼10%; 勞拉替尼 8%,。結(jié)果顯示,，CR率為2.3%、PR率為32.6%,、SD為46.5%,。整體ORR為 34.9%，DCR為81.4%,。中位DOR為 9.7月,，中位 PFS是 5.7 月，中位 OS 是 10.2個月,。

另外,，2019ELCC大會報道了真實世界中布加替尼保底治療的療效。該研究共納入604例ALK陽性,，67.2%的患者既往接受過ALK靶向藥治療的NSCLC患者,，布加替尼中位治療線數(shù)為3線。下表所示各代TKI耐藥后再用布加替尼治療的結(jié)果,。

除了ALK,，布加替尼的作用靶點還有EGFR,。目前，EGFR突變患者的保底藥物為3代藥奧希替尼,，再次耐藥后治療非常棘手,。研究發(fā)現(xiàn)，奧希替尼耐藥原因有15-20%為C797S突變出現(xiàn),，而C797S突變又分順式（cis）和反式（trans）,。反式突變可使用1代聯(lián)合3代解決，而對于出現(xiàn)頻率更大的順式突變,，布加替尼竟然還能克服耐藥,，逆轉(zhuǎn)乾坤。這里小編例舉一個案例,。

女性患者,，62歲，Ⅳ期肺腺癌,?；颊呦冗M行化療，基因檢測有EGFR 19del,，用一代TKI耐藥后,，出現(xiàn)T790M突變，接受奧希替尼治療,，達到了病情穩(wěn)定（SD）,，8個月后病情發(fā)展。再次基因檢測發(fā)現(xiàn)T790M-C797S順式突變,，在2017年7月開始聯(lián)合使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔單抗（600mg/月）,，治療一個月時，患者的疲勞和呼吸困難明顯改善,，CA125水平明顯下降,，直到2018年4月病情一直穩(wěn)定（PFS為9個月），除了輕度疲勞外無其他的不良反應(yīng),。雖然在2018年4月患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移灶,，但在2018年9月，患者的胸部病灶控制良好,。