本文將從隱匿性乙型肝炎病毒感染（occult HBV infection,，OBI）的病毒學(xué)特征、流行病學(xué)和傳播風(fēng)險(xiǎn)入手,，帶你揭開這一“幽冥”殺手的真面目,。

OBI 的分型

根據(jù)HBV特異性抗體譜，OBI可分為：

（1）血清學(xué)陽性O(shè)BI（Seropositive OBI）,，即乙型肝炎核心抗體（抗-HBc）和/或乙型肝炎表面抗體（抗-HBs）呈陽性,。

（2）血清學(xué)陰性O(shè)BI（Seronegative OBI）,，即抗-HBc和抗-HBs呈陰性,。

 圖1 OBI的HBV血清標(biāo)志物變化圖示

在血清學(xué)陽性O(shè)BI患者中，HBsAg可能在急性HBV感染治愈或經(jīng)過數(shù)十年的慢性HBV感染后轉(zhuǎn)變?yōu)殛幮?。血清學(xué)陰性O(shè)BI患者（推測(cè)占OBI患者總數(shù)的1%-20%）可能是逐漸丟失了乙肝抗體（抗-HBc和抗-HBs）,，或從感染開始乙肝抗體就呈陰性。

要點(diǎn)

·在絕大多數(shù)情況下,，OBI的特征是肝細(xì)胞中持續(xù)存在低水平的HBV cccDNA,，且宿主的防御機(jī)制對(duì)HBV的整體復(fù)制活動(dòng)和蛋白表達(dá)產(chǎn)生了強(qiáng)烈抑制。

OBI 的發(fā)生機(jī)制和病毒學(xué)特征

OBI發(fā)生的可能原因是HBV S基因的突變,。一部分OBI患者可能是感染了攜帶S突變基因的HBV（“S-escape”變異體）,，而導(dǎo)致其產(chǎn)生了現(xiàn)有的HBsAg檢測(cè)方法無法識(shí)別的“改良版”HBsAg。這些人的HBV DNA水平可能與HBsAg陽性個(gè)體的水平相當(dāng),。另外,，一些OBI病例是由S基因啟動(dòng)子突變（“S promoter”變異體）或剪接突變（剪接變異體）也可影響HBsAg的產(chǎn)生和分泌，不同突變所致OBI的病毒載量不同（圖2）,。

圖2 HBV基因變異導(dǎo)致合成的HBsAg不能被現(xiàn)有的檢測(cè)方法識(shí)別,，或影響HBsAg的產(chǎn)生和分泌

OBI 的分子基礎(chǔ)與cccDNA在受感染肝細(xì)胞核中的穩(wěn)定性和持久性有關(guān)。HBV cccDNA可穩(wěn)定且持久地存在于肝細(xì)胞核內(nèi),，加上肝細(xì)胞本身的長(zhǎng)半衰期,，這意味著HBV感染一旦開始，即使實(shí)現(xiàn)了有效的免疫控制,，感染也可能持續(xù)終生,。

在OBI患者中，低水平的轉(zhuǎn)錄活性cccDNA導(dǎo)致HBV RNA轉(zhuǎn)錄和隨后的蛋白翻譯表達(dá)水平較低,，甚至檢測(cè)不到,。但是，OBI患者體內(nèi)的cccDNA完全可以復(fù)制。HBV DNA可能被整合到宿主的基因組中,，并在自發(fā)或治療誘導(dǎo)的HBsAg清除后留在HBV感染者的肝細(xì)胞中,。不過，不需要通過檢測(cè)整合后的HBV DNA來診斷OBI,，因?yàn)槠洳⒉痪邆鋸?fù)制能力,。

OBI 的流行病學(xué)

▲ 由于方法上的限制，OBI在一般人群中的流行程度仍未確定,。

▲ OBI的流行率與所選人群有關(guān),，慢性肝病患者中OBI的發(fā)生率較高。

▲ 在獻(xiàn)血者中很少篩查出OBI,，HBsAg陰性樣本的HBV DNA檢出率通常低于0.5%,。

OBI的發(fā)生率與不同國家、不同地域的HBV流行率相關(guān),；OBI的病例報(bào)道多見于亞洲地區(qū),。

OBI的流行率與所選研究人群也有關(guān)系：慢性HCV感染者中的OBI發(fā)生率為15%-33%；HIV感染者中的發(fā)生率為10%-45%,；毒品注射者中的發(fā)生率為45%,；血液透析者的發(fā)生率為27%。肝細(xì)胞癌（HCC）患者（62%）,、隱源性肝硬化患者（32%）和肝移植患者（64%）中OBI的發(fā)生率非常高,。

OBI 的傳播風(fēng)險(xiǎn)

1. 輸血

▲ HBsAg陰性、HBV DNA陽性的成分血必須被認(rèn)為具有傳染性,。

▲ 在低至中等收入國家,，OBI獻(xiàn)血者通過輸血傳播HBV仍然是一重要的衛(wèi)生問題。

▲ 即使在發(fā)達(dá)國家,，仍然存在OBI通過輸血傳播的風(fēng)險(xiǎn),，因?yàn)閷?dǎo)致HBV感染的最低DNA載量仍低于當(dāng)前NAT檢測(cè)的極限。

▲ 輸血前受者體內(nèi)存在抗-HBs可顯著降低感染風(fēng)險(xiǎn),。

▲ 具有抗-HBc作為唯一血清學(xué)標(biāo)志物的DNA陽性獻(xiàn)血者比攜帶抗-HBs OBI獻(xiàn)血者更具傳染性,。通過實(shí)施抗-HBc篩查或檢測(cè)下限為0.15 IU/mL的HBV NAT篩查，可以減少HBV的輸血傳播風(fēng)險(xiǎn),。

2. 肝移植

▲ 血清學(xué)陽性O(shè)BI肝供體可將HBV傳播給HBV易感受體,，后者應(yīng)終生使用核苷（酸）類似物（NUC）以預(yù)防肝炎進(jìn)展。

即使在HBsAg清除后,，乙肝病毒仍然存在于感染者的肝臟中,。因此，OBI肝供體可將HBV傳染給HBsAg陰性,、抗-HBc陰性和抗-HBs陰性受體,，受體感染HBV后具有進(jìn)展為肝炎的風(fēng)險(xiǎn),。建議使用NUC進(jìn)行長(zhǎng)期預(yù)防性抗病毒治療。不過,，預(yù)防性抗病毒治療可能無法預(yù)防受者發(fā)生OBI,。因此，建議所有接受乙肝供體肝移植的患者終生使用NUC,。

3. 母嬰傳播

▲ HBsAg陽性母親所生新生兒免疫阻斷后,，部分嬰幼兒盡管血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果提示母嬰阻斷成功（即嬰兒HBsAg陰性且抗-HBs陽性），但血清中仍可檢測(cè)到HBV DNA,。

HBsAg陽性母親所生嬰兒免疫阻斷后除血清標(biāo)志物外,，若條件允許還應(yīng)檢測(cè)HBV DNA，對(duì)HBsAg陰性但HBV DNA陽性的嬰兒,，建議連續(xù)隨訪至少至12月齡,，若HBV DNA持續(xù)陽性，可考慮發(fā)生OBI,。

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