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艾司奧美拉唑/阿莫西林雙聯(lián)高劑量:Hp一線清除率的新選擇

 錢首相小泉 2019-11-04

北京大學第三醫(yī)院 宋志強

艾司奧美拉唑/阿莫西林雙聯(lián)高劑量:Hp一線清除率的新選擇

宋志強

博士、主任醫(yī)師,、副教授,、碩士生導師

北京大學第三醫(yī)院消化科醫(yī)療副主任

· 先后就讀/工作于上海醫(yī)科大學、北京協(xié)和醫(yī)院,、北京大學第三醫(yī)院

· 幽門螺桿菌感染及相關(guān)疾病,、功能性胃腸病、小腸疾病及內(nèi)鏡等

· 主持/參與國家級/省部級課題10余項,,發(fā)表各類文章50余篇,,其中SCI文章20余篇,國內(nèi)專利4項,,多次在國際會議上榮獲Young Investigator Award

· 北京市消化病學分會委員兼秘書,、中華醫(yī)學會消化病學分會青年委員會委員,、中華醫(yī)學會消化病學分會幽門螺桿菌學組委員兼秘書等

幽門螺桿菌(Hp)感染是一種在全球流行的感染性疾病,我國Hp感染率較高,,約達整個人群的40%~60%,。Hp感染是慢性胃炎、消化道潰瘍發(fā)生的主要病因,,并與胃癌的發(fā)生密切相關(guān),,盡早根治Hp是國內(nèi)外的共識。

抗生素耐藥性不斷升高導致Hp感染的根治越來越困難,,尤其是在中國,,克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的原發(fā)耐藥率已顯著升高,。在Masschtrict V共識意見中,,經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案和伴同方案被推薦用于克拉霉素高耐藥地區(qū)的一線根除治療,但由于四環(huán)素在臨床上難以獲得以及克拉霉素和甲硝唑雙耐藥率高于15%,,這兩個方案并不適合中國Hp感染患者,。三聯(lián)加鉍劑方案是最新中國Hp感染診治指南推薦使用的根除方案。相關(guān)研究顯示,,盡管克拉霉素的耐藥率已經(jīng)明顯升高,,但加用鉍劑后,可以在一定程度上克服其耐藥,,取得較為滿意的根除療效,。

近來,一種由質(zhì)子泵抑制劑(PPI)和阿莫西林組成的雙聯(lián)高劑量,、療程14天方案由于高根治率而受到關(guān)注,。這種方案組成簡單,有助于提高依從性,,更重要的是,,其中的阿莫西林在全球耐藥率很低。近期,,筆者所在的北京大學第三醫(yī)院周麗雅教授團隊在2019年美國消化疾病周(DDW)發(fā)表了一項研究,,比較了艾司奧美拉唑/阿莫西林雙聯(lián)高劑量14天方案與三聯(lián)加鉍劑方案的療效和安全性,為雙聯(lián)高劑量方案提供了前瞻性,、隨機,、對照臨床試驗證據(jù)。

艾司奧美拉唑/阿莫西林雙聯(lián)高劑量:Hp一線清除率的新選擇

研究方案設(shè)計

該研究是一項隨機平行對照研究,,于2017年10月至2018年11月納入在北京大學第三醫(yī)院就診的760例成人Hp感染患者,患者既往未曾接受Hp根除治療,,年齡在18~70歲之間,。

將患者以1∶1隨機分配給予雙聯(lián)高劑量方案(艾司奧美拉唑20 mg+阿莫西林750 mg,,qid)和鉍劑+三聯(lián)方案(艾司奧美拉唑20 mg+阿莫西林1000 mg+克拉霉素500 mg+枸櫞酸鉍鉀220 mg,bid),,治療14天,。

研究中進行抗生素敏感性測試和CYP2C19基因型分析。完成治療后8周通過尿素呼氣測試評價Hp根除率,。

主要結(jié)果

研究顯示,,雙聯(lián)高劑量組意向治療(ITT)和基于方案(PP)分析的Hp根除率均顯著高于鉍劑+三聯(lián)方案組(分別為87.1%對80.5%,P=0.014,;92.4%對87.8%,,P=0.039)。

抗生素耐藥率分別為:阿莫西林3.1%,、克拉霉素33.4%,、甲硝唑58.5%、左氧氟沙星32.5%,、四環(huán)素4.6%,。雙聯(lián)高劑量組不良反應發(fā)生率更低(17.6%對25.5%,P=0.008),,并有更好的治療依從性(96.3%對92.3%,,P=0.019)。兩組的CYP2C19基因型無顯著差異,。

研究解析

十幾年來,,不斷升高的抗生素耐藥率是一線Hp根除失敗的重要原因,尤其是克拉霉素耐藥或克拉霉素/甲硝唑雙重耐藥,。一些新的治療方案如序貫治療,、伴同方案、雜合方案等取得了較高的根除率,。不過,,這些方案都包括一種PPI和多種抗生素,其潛在不良反應較大,。

目前在全球,,阿莫西林的耐藥率仍舊很低。30年前,,Unge等首次報道了使用雙聯(lián)方案根除Hp感染,,其后眾多學者嘗試不同PPI和阿莫西林的劑量、頻率及用藥方法,,但并未得到一致滿意的根除療效,。Zullo等證實,由艾司奧美拉唑40 mg bid和阿莫西林1 g bid組成的雙聯(lián)高劑量10天方案是有效且安全的,,但根除率未達到90%,。

近年,,隨著對PPI和阿莫西林的藥代動力學、藥效學,、藥物基因組學等參數(shù)以及Hp菌株耐藥和生長特點的深入了解,,逐漸闡明了雙聯(lián)方案的殺菌機制,尤其是當PPI和阿莫西林每天4次服用時,,能夠穩(wěn)定地取得較好的根除療效,。因此,雙聯(lián)方案根治Hp成功的要素除了高劑量,,高頻率也非常重要,。

首先,Hp菌株長期以來對阿莫西林保持敏感,,無論是原發(fā)性耐藥,,還是繼發(fā)性耐藥,均很少發(fā)生,。這主要是因為青霉素結(jié)合蛋白相關(guān)基因需要多個位點同時突變才能導致較為明顯的耐藥性產(chǎn)生,。

其次,阿莫西林在血漿中半衰期較短,,屬于時間依賴性抗生素,,其殺菌效果取決于血藥濃度高于最小抑菌濃度的時間百分比。同樣的劑量分為4次使用,,就會比常規(guī)兩次使用獲得更久的時間百分比,,從而得到更好的殺菌效果。

再次,,阿莫西林是pH值依賴的,,也就是說只有很好地抑制胃酸,才能使得阿莫西林在胃內(nèi)不被胃酸破壞,,從而提高生物利用度和血藥濃度,,繼而提高根除療效。

此外,,PPI對胃酸的抑制作用受到人體CYP2C19基因多態(tài)性的影響,,相應的基因發(fā)生點突變會造成不同的代謝類型,產(chǎn)生明顯胃酸抑制效果的差別,。而當PPI每天4次服用時,,無論是快代謝、中代謝或慢代謝型,,均可獲得充分穩(wěn)定的胃酸抑制效果,。

本研究通過大樣本量雙聯(lián)方案根除治療證實,在抗生素高耐藥地區(qū),14天艾司奧美拉唑(20 mg qid)和阿莫西林(750 mg qid)雙聯(lián)方案在Hp感染初治患者中,,取得了滿意的根除率,,根除療效不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響。不僅達成了非劣效,,進一步說明雙聯(lián)方案優(yōu)于三聯(lián)加鉍劑方案,達成了優(yōu)效,。而且雙聯(lián)方案具有更好的安全性和依從性,。由于克拉霉素耐藥率明顯升高,盡管聯(lián)合使用鉍劑,,本研究中三聯(lián)加鉍劑方案的根除療效難以令人滿意,。

本研究證實,雙聯(lián)方案是未來非常具有推薦價值的根除方案,,而且不像克拉霉素/左氧氟沙星那樣,,容易受到地區(qū)、人群,、既往服藥史的影響,。雙聯(lián)方案的應用將有助于避免抗生素的不合理使用,減緩日益嚴峻的耐藥形勢,。從理論上講,,減少抗生素使用的種類,更有利于減少Hp感染根除治療可能帶來的不利影響,,如腸道菌群失調(diào),、其他細菌繼發(fā)耐藥以及對機體代謝的影響等。因此,,這一研究證據(jù)對中國Hp感染的根治具有重要借鑒意義,。

艾司奧美拉唑/阿莫西林雙聯(lián)高劑量:Hp一線清除率的新選擇

該研究的主要研究者是北京大學第三醫(yī)院周麗雅教授。中華醫(yī)學會消化病學分會副主任委員,,中華醫(yī)學會消化病學分會幽門螺桿菌學組組長,。在幽門螺桿菌臨床診斷和治療方面具有豐富的經(jīng)驗。近年在幽門螺桿菌根除治療方案方面做了很多開拓性工作,,填補了眾多國內(nèi)外研究的空白,。

參考文獻:

1、Angelo Zullo 2015:High-dose esomeprazole and amoxicillin dual therapy for first-line Helicobacter pylori eradication: a proof of concept study

2,、DDW2019 zhiqiang song:The efficacy of fourteen-days esomeprazole and amoxicillin Containing high dose dual therapy in the treatment of First-line anti-h. Pylori therapy: A prospective randomized Trial.

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