作為1950年代中期出生的一名農(nóng)場女孩,，卡羅爾·彼得森（Carol Peterson）經(jīng)常長時間在在炎熱的夏日陽光下奔跑玩耍，在田野和樹林中度過整個童年,。

她是兄弟姐妹13個孩子中最大的,，大部分時間都在帶著弟弟妹妹們穿過干草地到達(dá)附近的河邊，再跳上拉著干草的拖拉機(jī)回到谷倉,。

“這就是我們整個夏天的娛樂方式,，很快樂，很幸福,，”現(xiàn)年74歲的Carol Peterson在家中接受采訪時說,。

但是，作為一個皮膚白皙的人,，這樣的童年或許已經(jīng)給她未來的健康埋下了隱患,！這些被陽光普照的太平盛世嚴(yán)重?fù)p害了她的健康。大約20年前（50多歲時）,，被初次診斷為癌癥,。

Peterson說：“我的第一個皮膚科醫(yī)生告訴我，形成基底細(xì)胞癌需要30年的時間,?！?“由于日曬損傷,，它起源于皮膚的底部,，一直向上生長。第一個跡象是鱗片狀的紅色斑點,，他說,，即使處理掉也還會再出現(xiàn)，明年,、后年、下一年都會有,，它們將一直不斷出現(xiàn),。”

用免疫刺激劑治療后,，

Peterson的癌癥現(xiàn)在已緩解，

Carman Giacomantonio博士正在檢查

Peterson在一療程中就切除了多達(dá)21個癌病灶,。她還在與一種更嚴(yán)重和罕見的癌癥進(jìn)行斗爭，稱為鱗狀細(xì)胞癌,。這種浸潤性癌癥生長大約是在5年前，她在佛羅里達(dá)度假時將腳趾刮在桌子上之后出現(xiàn)的,。

“這就像我腳趾上的傷口,。情況遲遲沒有好轉(zhuǎn),，我才開始注意到它,。”她說,?！敖?jīng)常有水泡冒出來，我形容它就像踩上葡萄,，葡萄皮爆裂,，果肉出來一樣,?！?/p>

大約一個月后，她的大腿上淋巴結(jié)出現(xiàn)了生長,。

“一旦進(jìn)入血液,，癌細(xì)胞就會穿過整個身體的淋巴結(jié)，而全身轉(zhuǎn)移,，”Peterson通過親人朋友關(guān)系與佛羅里達(dá)州著名的外科醫(yī)生Roderick McKenney取得了聯(lián)系,，醫(yī)生敦促她要及時消除淋巴結(jié)的生長。

在佛羅里達(dá)進(jìn)行的MRI和CAT掃描表明,，腫塊只有核桃大小,，因此McKenney決定在Truro醫(yī)院給予局部麻醉的日間手術(shù)。

手術(shù)期間,，Peterson是醒著的,。 “手術(shù)開始后，他（外科醫(yī)生）看著我說,，Peterson,，手術(shù)需要很久，你得在手術(shù)時里多待一會,，”她回憶道,。“這太可怕了,，我開始畏縮了,，因為每次他切,、剪或做任何事情，我都能感覺到,?！?/p>

McKenney別無選擇，只能繼續(xù)進(jìn)行手術(shù),，Peterson被給予了更多的局部麻醉藥完成了這一手術(shù),。

Peterson的復(fù)雜病例被轉(zhuǎn)交給Halifax腫瘤外科醫(yī)師和研究員Carman Giacomantonio博士。除了傳統(tǒng)的外科手術(shù)外,，Giacomantonio詢問Peterson是否對采用人體天然免疫反應(yīng)系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞的更具實驗性的方法感興趣,。

Giacomantonio博士將一種稱為白介素2（IL-2）的藥物注射到腫瘤中。他說：“白介素是接介導(dǎo)白細(xì)胞之間的相互作用的物質(zhì),，是白細(xì)胞或免疫系統(tǒng)用來相互交流的分子之一,。因此，該物質(zhì)被認(rèn)為對于啟動我們克服癌癥所需的巨大免疫反應(yīng)至關(guān)重要,，而黑色素瘤是我們多年來公認(rèn)的具有免疫原性的癌癥之一,。換句話說，有時黑色素瘤會因為免疫系統(tǒng)的作用而消失,?！?/p>

Carman Giacomantonio博士在實驗室

這種治療方法（IL-2）最早出現(xiàn)于1980年代,，幾十年來一直在完善以減少毒性副作用。Peterson回憶說,，注射后約一天,，她忍受了“可怕的”惡心和疲勞。

Giacomantonio博士說,，在早期,，實際上大多數(shù)接受IL-2注射的患者都在重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）度過，現(xiàn)在這種療法因為技術(shù)改進(jìn)而取得了重大進(jìn)展,。如今,，免疫療法變得更加有效，因為臨床醫(yī)生可以使用稱為質(zhì)譜儀的儀器查明患者腫瘤中的特定蛋白質(zhì),。

“在過去的幾年中，我們已經(jīng)治療了大約50名患者,，其中大約70％的患者有應(yīng)答,，而且僅注射白介素2就可以治愈其中的一半患者，” Giacomantonio博士說,，“在10年前,，黑色素瘤卻是致死性疾病,。每一個得了該疾病的患者都會死亡?！?/p>

免疫療法對像Peterson這樣的鱗癌患者被證明是有效的,。他注射后僅三周，腳趾上的腫瘤就消失了,，注意,，是腫瘤消失了！

Peterson看著自己的腳驚嘆道：“它上面全是新的粉紅色皮膚,，是我腳上最漂亮的腳趾,。”

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下面,，重點來了！

IL-2這個抗癌藥真的那么神奇嗎,？我們來了解一下,，

白介素2抗腫瘤的前世今生,！

白介素2（IL-2）是一種細(xì)胞因子,，也是抗癌藥。確切來說,，是一種生物免疫制劑,。IL-2是癌癥免疫治療的早期候選藥物。研究證實,，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤7例中有4例和轉(zhuǎn)移性腎癌3例中的3例顯示腫瘤消退,。該研究首先證明IL-2能夠介導(dǎo)人類的腫瘤消退。因此,，被FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（1992年）,，也被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（1998年）。

但是，盡管已證明IL-2具有介導(dǎo)腫瘤消退的能力,，但由于其對T細(xì)胞的雙重功能特性以及高劑量時的嚴(yán)重不良作用,，不足以提高患者的生存率。后來,，一度被醫(yī)學(xué)界放棄,，很少用于腫瘤的臨床治療,。

但，醫(yī)學(xué)界對于IL-2的研究從未停止,，就像上文中的案例,，經(jīng)過技術(shù)革新，IL-2單藥治療再次起效了,。這次,，腫瘤因它消失了！

現(xiàn)在,，對IL-2調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的認(rèn)識上已經(jīng)取得了很大進(jìn)展,，從而為癌癥免疫治療帶來了令人興奮的新方向。盡管改良的IL-2制劑可以用作單一療法,，但也能與其他抗癌免疫療法：過繼性細(xì)胞治療,、抗原特異性疫苗和免疫檢查點抑制分子（CTLA-4、PD-1和PD-L1）單抗聯(lián)合治療,，更有望治療轉(zhuǎn)移性癌癥,。

IL-2聯(lián)合免疫細(xì)胞治療

IL-2是維持CD4 +調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的重要因素,，并且在CD4 + T細(xì)胞分化為各種亞群中起著關(guān)鍵作用，它可以促進(jìn)CD8 + T細(xì)胞和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性活性,。

IL-2可以促進(jìn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活化和細(xì)胞生長,。因此，早期研究細(xì)胞免疫治療會聯(lián)合IL-2,，例如淋巴因子激活的殺傷（LAK）細(xì)胞和T細(xì)胞,。與IL-2單一療法相比，LAK細(xì)胞與IL-2并用可產(chǎn)生20-35％的臨床緩解率,，但是大多數(shù)在實體瘤中具有短暫緩解,。

另一項研究的重點是在轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者中采用過繼性T細(xì)胞療法（ACT），該療法將輸注的體外擴(kuò)增腫瘤浸潤T細(xì)胞（TIL）與IL-2療法相結(jié)合,。在這種方法中,，IL-2用于體外刺激TILs擴(kuò)增，持續(xù)5-6周,。然后,，這些TILs在IL-2、飼養(yǎng)細(xì)胞和抗CD3抗體的存在下進(jìn)一步快速擴(kuò)增2周,，達(dá)到數(shù)十億個細(xì)胞,，供以后TILs回輸。

在眾多的II期TILs臨床試驗中均報告了令人鼓舞的結(jié)果，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的臨床緩解率約為50％,，持久完全消退率為13％。

TILs對抗實體瘤,，獲突破性療法指定,！

Rosenberg教授是癌癥細(xì)胞免疫治療的泰斗級人物，他倡導(dǎo)的細(xì)胞療法被認(rèn)為是腫瘤治療歷史的里程碑,。2019年5月,，Rosenberg團(tuán)隊研發(fā)的最新的免疫療法腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）治療方法LN-145被FDA授予為突破性的治療指定，距離上市也僅是時間問題,，一旦FDA批準(zhǔn),，這將是首款用于實體瘤的細(xì)胞免疫療法，將給癌癥患者帶來巨大的生存獲益,。

晚期膽管癌患者M(jìn)elinda無法忍受化療,，在臨床試驗官網(wǎng)上尋找可以嘗試的新療法，最終她找到并聯(lián)系了美國國家癌癥研究院,，Rosenberg教授主持的用TIL治療腫瘤的臨床試驗,，Melinda Bachini成為第一位接受高度個性化新型免疫療法治療癌癥的患者。

Melinda與Rosenberg教授

研究人員將Melinda的腫瘤組織進(jìn)行基因測序，找到由E到G這樣的突變序列,，同時還會培養(yǎng)腫瘤組織中的免疫細(xì)胞,，然后尋找這些培養(yǎng)的TIL細(xì)胞中能識別E到G的這一小群超級免疫細(xì)胞，再將這些細(xì)胞分離出來,，在體外擴(kuò)大培養(yǎng)這些超級免疫細(xì)胞,，回輸給Melinda。

回輸兩周之后,，困擾了Melinda很久的慢性咳嗽開始緩解了,。治療后僅僅一個月，她已經(jīng)和家人去高山滑雪了,！

第二次回輸,，超過1000億個專門識別腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞，浩浩蕩蕩地進(jìn)入了Melinda的體內(nèi),。 效果真的驚人,！她全身腫瘤開始迅速縮小，體力恢復(fù)很快,。

左：肺部CT；右肝MRI

下面的對照圖可以非常明顯看到,，第二次治療前肺部布滿的腫瘤,，包括一些個頭非常大的，第二次TIL治療20個月后復(fù)查,，這些腫瘤都非常顯著的縮小了,，專家認(rèn)為這很可能是瘢痕。

作為膽管癌的10年幸存者，Melinda是幸運(yùn)的,，也被任命為NCI肝膽特邀患者倡導(dǎo)者,，梅琳達(dá)參加了NCCS，CPAT研討會,，NCCN政策峰會,，并且作為美國癌癥Moonshot登月計劃去白宮參加了比賽，講述她個人的故事,，在美國國會大廈講述她從卓越的癌癥護(hù)理和創(chuàng)新中獲得重生的經(jīng)歷,，讓更多癌癥患者也能看見重生的希望（400-626-9916了解更多該療法）。

IL-2聯(lián)合腫瘤疫苗

當(dāng)IL-2與癌癥疫苗（例如重組病毒疫苗，裸露的DNA或肽抗原疫苗）聯(lián)合給藥時,，它可以顯著增強(qiáng)抗腫瘤作用,。先前的II期研究表明，接受IL-2加gp100肽疫苗治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的應(yīng)答率高于僅接受IL-2治療的患者,，總體臨床反應(yīng)（16％vs 6％）,，無進(jìn)展生存期（中位數(shù)2.2 vs 1.6 個月）和整體生存期（中位數(shù)17.8 vs 11.1個月）。這些研究表明,，添加細(xì)胞因子可以增強(qiáng)黑色素瘤患者疫苗治療的效果,，并強(qiáng)調(diào)了使用合理的免疫試劑組合治療轉(zhuǎn)移性癌癥患者的潛力。

IL-2聯(lián)合免疫檢查點抑制劑

腫瘤細(xì)胞可以通過多種機(jī)制從免疫系統(tǒng)逃逸。一種重要的方法是適應(yīng)稱為免疫檢查點的免疫抑制途徑,。一些檢查點是共同刺激的,，這是T細(xì)胞激活所必需的，例如CD28及其配體B7.1（CD80）和B7.2（CD86）,。其他檢查點可抑制T細(xì)胞活化,，例如CTLA-4和PD-1免疫檢查點,。

IL-2能激活表達(dá)CTLA-4的T調(diào)節(jié)細(xì)胞，CTLA-4能抑制T細(xì)胞的免疫反應(yīng),。因此,，在存在CTLA-4阻斷的情況下，IL-2可能會增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng),。2019AACR年會最新研究結(jié)果顯示,，IL2 / Anti-IL2復(fù)合物與CTLA-4（而非PD-1）結(jié)合，可通過調(diào)節(jié)性T細(xì)胞調(diào)節(jié)來挽救抗腫瘤NK細(xì)胞的功能,。

最近的一項研究還表明,，重組IL-2在小鼠中可顯著改善CTLA-4阻斷的療效。但迄今為止,，IL-2與CTLA-4抑制劑的組合似乎對癌癥免疫治療沒有額外的好處,。IL-2是否與其他免疫檢查點抑制劑（例如PD-1 / PD-L1抗體，nivolumab-納武單抗或pembrolizumab-派姆單抗）具有協(xié)同抗腫瘤作用還需要更多基礎(chǔ)和臨床研究,。

總 結(jié)

IL-2在激活免疫系統(tǒng)中起關(guān)鍵作用，這可能是根除癌癥的有用方法,。作為單一療法,，IL-2已被證明能夠介導(dǎo)腫瘤消退，并已被FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤,。

之前由于嚴(yán)重不良反應(yīng),，IL-2作為單一療法被認(rèn)為不足以提高患者的生存率。但是,，隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步,，高科技興起，IL-2單藥治療癌癥也將成為可能,！此外,，IL-2還能聯(lián)合除上文提到的疫苗、過繼性細(xì)胞免疫療法和免疫檢查點抑制劑外,，還能聯(lián)合化療藥物,、靶向藥、其他細(xì)胞因子用于癌癥治療,，篇幅有限,，具體治療數(shù)據(jù)就不一一列舉了。您可以通過400-626-9916了解更多

總而言之，未來癌癥治療的趨勢一定離不開機(jī)體免疫活性的提高,，而IL-2正是激活免疫系統(tǒng)來協(xié)助對抗癌癥,，或者是單獨治療或者是聯(lián)合其他癌癥治療手段，一定會為癌癥治療開辟一片新天地,，消滅癌癥的道路上少不了IL-2,！