文|菠蘿

說(shuō)起免疫療法，很多人可能都已經(jīng)知道PD-1和CAR-T,，但這只是冰山一角,。

今天給大家介紹TIL療法。

TIL 是Tumor Infiltrating Lymphocyte的縮寫,，中文名叫“腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞”,，是一種新型細(xì)胞免疫療法。

它從80年代就已經(jīng)用在患者身上,，主要治療黑色素瘤,，到目前為止，有效率達(dá)到56%,，包括22%的晚期病人被“臨床治愈”,。隨著科學(xué)和臨床進(jìn)步，尤其是基因測(cè)序,，免疫特異性檢測(cè)技術(shù),，包括其它免疫療法的成熟，最近它開始在其它癌癥類型中展現(xiàn)療效,。

今天先給大家講一個(gè)這種療法創(chuàng)造的生命奇跡,，然后再講它背后的科學(xué)原理。

我們的主人公是從左數(shù)第二位女士,，叫Melinda Bachini,，6個(gè)孩子的媽媽。

她的故事非常驚艷,，代表著轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)上的一個(gè)重大突破,，甚至被發(fā)表在最權(quán)威的《科學(xué)》雜志上。

一開始,，Melinda的遭遇和其它癌癥患者非常類似,。

• 2009年，晴空霹靂,，年僅40歲的Melinda被查出患有膽管癌,，她進(jìn)行了手術(shù),，但僅過(guò)了三個(gè)月，就不幸發(fā)現(xiàn)肺部多處轉(zhuǎn)移,。

  
  

• 2010年,，她開始了第一次化療，穩(wěn)定住了腫瘤,，但副作用巨大。

  
  

• 2011年,，發(fā)現(xiàn)新的肝轉(zhuǎn)移,，開始第二次化療，但副作用更加強(qiáng)烈,。在苦苦堅(jiān)持了6個(gè)月后,，她決定生活質(zhì)量比生存時(shí)間更重要，和家人商量后,，她停止了化療,。

也就意味著，留給她的時(shí)間只有幾個(gè)月,。

但她并沒有放棄,，開始在網(wǎng)上搜索各種新的療法,，發(fā)現(xiàn)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所正在開展一項(xiàng)新的TIL療法臨床試驗(yàn)。咨詢自己的主治醫(yī)生后,，2012年3月，她成為了第9位加入試驗(yàn)的患者,。

醫(yī)生手術(shù)取出了4塊肺部的轉(zhuǎn)移腫瘤,，從中分離出了腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）,。和大家想的不同,，腫瘤里面不只有癌細(xì)胞，還有很多別的細(xì)胞,，包括免疫細(xì)胞,。這些分離出的TIL在體外大量擴(kuò)增幾天后,，超過(guò)420億個(gè)她自己的T細(xì)胞被輸回Melinda體內(nèi),。

效果非常不錯(cuò)！

治療后僅2周后，由于肺部轉(zhuǎn)移而出現(xiàn)的咳嗽就停止了,，此后的18個(gè)月,，Melinda沒有接受任何別的治療，但她腫瘤仍然被控制,，精神也一天比一天好,。她又可以每天遛狗，甚至參加體育活動(dòng)了,。

 “我感覺生命又回來(lái)了”,，她說(shuō)。

但這還不是奇跡,。

不幸,，18個(gè)月后，到了2013年夏天,，她肺部的腫瘤失控,，又開始長(zhǎng)大。怎么辦,？

幸運(yùn)的是，給她做臨床試驗(yàn)的是世界最頂尖的免疫療法小組之一,。在這18個(gè)月里,，他們并沒有閑著，而是做了大量前沿科研,，包括對(duì)Melinda的腫瘤進(jìn)行了基因組測(cè)序,，有兩個(gè)重要發(fā)現(xiàn)：

1：給Melinda第一次輸入的TIL里面確實(shí)有能識(shí)別并清除腫瘤的免疫細(xì)胞。

2：第一次給Melinda輸入的TIL細(xì)胞并不純,，只有25%能識(shí)別腫瘤,。

這兩點(diǎn)解釋了為什么第一次TIL治療雖然有效，但還不夠理想,。于是,，他們決定做第二次TIL治療，這次輸入更多,，更特異攻擊癌細(xì)胞的TIL細(xì)胞,。

和上次一樣，醫(yī)生又從Melinda體內(nèi)取出腫瘤,，培養(yǎng)了TIL細(xì)胞,。不過(guò)這次，他們特定地篩選了能識(shí)別腫瘤的免疫細(xì)胞（技術(shù)活）,。

2013年10月,，超過(guò)1000億個(gè)專門識(shí)別腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞，浩浩蕩蕩地進(jìn)入了Melinda的體內(nèi)。

這次效果真的驚人,！她全身腫瘤開始迅速縮小,，體力恢復(fù)很快。治療后僅僅一個(gè)月,，她已經(jīng)和家人去高山滑雪了,！

下面的對(duì)照?qǐng)D可以非常明顯看到，第二次治療前肺部布滿的腫瘤,，包括一些個(gè)頭非常大的,，第二次TIL治療20個(gè)月后復(fù)查，這些腫瘤都非常顯著的縮小了,。

這才是奇跡,！

直到現(xiàn)在，Melinda的腫瘤也并沒有徹底消失,，但她生活和常人無(wú)異,，她說(shuō)：”我愿意一輩子這樣生活下去，我感覺好極了,?！?/p>

這就是菠蘿一直強(qiáng)調(diào)的，抗癌的目標(biāo)不是“治愈”癌癥,，而是把它控制住,，變成“慢性病”，只要找回正常的生活,，就成功了,。

現(xiàn)在的Melinda，在家照顧三個(gè)還未成年的小孩,，每天遛狗跑步兩公里,。同時(shí)她是“膽管癌研究基金會(huì)”的積極倡導(dǎo)者，在世界各地分享自己的故事,，鼓勵(lì)科學(xué)家和醫(yī)生研究罕見癌癥,，鼓勵(lì)患者參與臨床試驗(yàn)。

誠(chéng)然,，TIL療法還處于早期,，我們還需非常謹(jǐn)慎。Melinda是同期參加臨床試驗(yàn)的患者里效果最好的之一,，很多人并沒有這么有效,，其中原因值得繼續(xù)研究。

但毫無(wú)疑問(wèn),，Melinda的故事鼓舞人心,，兩次TIL免疫治療,，展現(xiàn)了科學(xué)進(jìn)步的力量，也證明了TIL療法可以用于黑色素瘤以外其它腫瘤的治療,。這種療法值得大家的關(guān)注,。

下面簡(jiǎn)單講講TIL的原理。

如上圖,，它基本就三步：

1：取出患者的腫瘤組織,，從中提取免疫細(xì)胞，主要是T細(xì)胞,。

2：在體外篩選能識(shí)別癌細(xì)胞的T細(xì)胞,，并且大量擴(kuò)增到幾百甚至上千億個(gè)細(xì)胞。比如Melinda第一次420億,，第二次1200億,。

3：把擴(kuò)增好的細(xì)胞輸回患者體內(nèi)，讓他們?nèi)ズ桶┘?xì)胞PK,。

乍一看,，TIL療法和魏則西用過(guò)，效果很差,，而被國(guó)家叫停的CIK療法很像,，這兩者有何區(qū)別,？

確實(shí),，它們都屬于細(xì)胞免疫療法,，基本概念都是從患者身上提取免疫細(xì)胞,，體外擴(kuò)增，然后輸回去,。

但TIL和老一代細(xì)胞免疫療法，比如CIK，有兩個(gè)非常重要的區(qū)別：

1：免疫細(xì)胞來(lái)源不同,，TIL的免疫細(xì)胞來(lái)自于腫瘤組織，而CIK來(lái)自血液,。

這是兩者最核心的區(qū)別,。不同的來(lái)源，決定了免疫細(xì)胞識(shí)別腫瘤的能力,。

每個(gè)免疫細(xì)胞的分工都不同,，有的識(shí)別病毒，有的識(shí)別細(xì)菌,，有的識(shí)別腫瘤,。這就像一個(gè)社會(huì)，有各種職業(yè),，都很重要,，但功能不同。

據(jù)估計(jì)，腫瘤里分離出的免疫細(xì)胞,，有60%以上能識(shí)別腫瘤,，而血液里面分離的免疫細(xì)胞，這個(gè)比例不到0.5%,。不能識(shí)別癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞,，對(duì)患者來(lái)說(shuō)沒用。

這就像要找特種兵,，去戰(zhàn)場(chǎng)抓概率最高,，而不是去大街上隨便亂抓。腫瘤組織就是免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞斗爭(zhēng)的戰(zhàn)場(chǎng),。

相比從血液里面分離細(xì)胞,，提取新鮮腫瘤組織，從中分離TIL在技術(shù)上難很多,。

2：新一代TIL療法增加了定向篩選過(guò)程,，確保只擴(kuò)增識(shí)別腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞。

TIL不僅分離出的免疫細(xì)胞更對(duì)口,，而且擴(kuò)增的時(shí)候會(huì)再篩選,，確保只留下針對(duì)癌癥的免疫細(xì)胞。

就像找相聲演員,，去德云社抓了100個(gè)人,，但里面也有路過(guò)的吃瓜觀眾，怎么能找出好演員呢,？很簡(jiǎn)單,，讓每個(gè)人都在馬三立面前說(shuō)一段，只留下說(shuō)得好的,。

以上兩點(diǎn)區(qū)別,，造成TIL療法中輸回的是大量專門針對(duì)癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞，而CIK輸回的細(xì)胞雖然也不少,，但多數(shù)是打醬油的,。

TIL療法中進(jìn)入體內(nèi)的是大量專門撲殺癌細(xì)胞的特種兵，非常有效,。而CIK療法中進(jìn)入的是大雜燴,，里面什么工種都有，看著人很多,，浩浩蕩蕩,，但剛碰到“癌細(xì)胞”，很多人大喊一句：“媽呀,，我暈血,，你們上,！”

要數(shù)量，還要質(zhì)量,，就這么簡(jiǎn)單,。

參考文獻(xiàn)：

1：Use oftumor-infiltrating lymphocytes and interleukin-2 in the immunotherapy ofpatients with metastatic melanoma. A preliminary report. The New England Journal ofMedicine,1988,  319, 1676–1680.

2：AdoptiveT-Cell Therapy for Cancer.Adv Immunol.2016;130:279-94.

3：https://www./watch?v=rnUAo8PmQXQ(Adoptive Cell Therapy, Patient Perspective - Melinda Bachini)

4：http://www./2014/05/09/health/doctors-use-patients-immune-cells-to-shrink-cancer-tumors.html?_r=0