10月24日，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)生物統(tǒng)計(jì)分會(huì)舉辦“真實(shí)世界數(shù)據(jù)研討會(huì)”,。來自監(jiān)管部門,、學(xué)術(shù)界、國內(nèi)外制藥企業(yè)和CRO企業(yè),、以及醫(yī)療大數(shù)據(jù)公司等共同探討我國真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）的現(xiàn)狀以及應(yīng)用產(chǎn)生RWE的路徑,、標(biāo)準(zhǔn)和方法，以期為修訂《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮（征求意見稿）》（下稱《基本考慮》）并盡早配套出臺有關(guān)RWD的正式指南提供思路,，推動(dòng)真實(shí)世界證據(jù)在藥物研發(fā)及監(jiān)管決策的應(yīng)用,。會(huì)上，零氪科技CEO張?zhí)鞚沙鱿?，并介紹了零氪致力于實(shí)世界大數(shù)據(jù)治理,、推動(dòng)真實(shí)世界研究應(yīng)用落地的探索性工作，得到與會(huì)者關(guān)注和認(rèn)可,。

在之前的2019年5月,，CDE發(fā)布《基本考慮》后，受到國內(nèi)外各方廣泛關(guān)注,，收到來自國內(nèi)外行業(yè)協(xié)會(huì)（PhRMA,、EFPIA、BIO,、IFPMA,、JPMA、ISPE,、RDPAC等）,、醫(yī)院、制藥公司,、數(shù)據(jù)公司,、專家個(gè)人等千余條意見，反響之大可見一斑,。在基本考慮的基礎(chǔ)上,，業(yè)內(nèi)也期待正式指南的出臺，以對我國真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）的來源,、現(xiàn)狀,，及監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于RWD的評估等要求給出明確的指導(dǎo)，對如何利用RWD產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)（RWE）有更清晰的指引,。

完善政策體系

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）周思源副主任談及,，隨著《基本考慮》的出臺,，RWE在國內(nèi)受到比較大的關(guān)注。根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局的安排,，結(jié)合當(dāng)前的實(shí)際情況,，CDE有計(jì)劃“走的更遠(yuǎn)一點(diǎn)”，在現(xiàn)有征求意見稿基礎(chǔ)之上,，在今年底發(fā)布正式版的指導(dǎo)原則,。

“希望通過指導(dǎo)原則的發(fā)布，推動(dòng)我國的真實(shí)世界研究往前走一步,，特別是促進(jìn)工業(yè)界的實(shí)踐,。”周思源副主任談到,。

他透露,，CDE很早就開始關(guān)注真實(shí)世界研究（RWS）在監(jiān)管領(lǐng)域的應(yīng)用，并與學(xué)術(shù)界和工業(yè)界嘗試起草了《基本考慮》,，就是寄希望能夠把最新的臨床試驗(yàn)理念,、方法用于中國的藥物研發(fā)中，推動(dòng)中國藥物創(chuàng)新應(yīng)用,，讓中國患者更快地獲得好的藥品,。

可以預(yù)期，CDE將繼續(xù)與各界一起探索推動(dòng)RWE在藥品監(jiān)管領(lǐng)域的應(yīng)用落地,。周思源副主任表示,，“只有一個(gè)關(guān)于RWE的指導(dǎo)原則是不夠的，在該指導(dǎo)原則推出后,，還會(huì)啟動(dòng)相關(guān)的臨床實(shí)踐,，并圍繞實(shí)踐的需要，進(jìn)一步起草RWD等相關(guān)配套指導(dǎo)細(xì)則,?！?/p>

作為《基本考慮》主筆人之一，南方醫(yī)科大學(xué)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)系陳平雁教授認(rèn)為,，RWD是正式指南落地的關(guān)鍵,。他提到，在《基本考慮》征求意見過程中,，反映最多的問題就是將來RWS如何能夠落到實(shí)處,，而落到實(shí)處的一個(gè)最根本的問題就是RWD。我國在RWD研究領(lǐng)域儲備不足,，還有許多待解的問題,。

“真實(shí)世界證據(jù)指導(dǎo)原則的出臺，如果沒有真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為基礎(chǔ),，是不具備可行性的,，所以真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則的出臺,，才能最終形成一個(gè)真實(shí)世界研究的完整體系?！标惼窖憬淌谡f,。

恒大健康產(chǎn)業(yè)集團(tuán)博鰲恒大國際醫(yī)院首席醫(yī)學(xué)總監(jiān)任國勝教授也談到,，目前醫(yī)院正建立以臨床研究為目的的數(shù)據(jù)庫,，需要國家的頂層設(shè)計(jì)，出臺相關(guān)數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則,，“數(shù)據(jù)庫不是為某一個(gè)藥,、為某一個(gè)試驗(yàn)而設(shè)計(jì)，是為了以后更多的臨床研究,，除了注冊研究,，還有上市后的研究都可以使用這些數(shù)據(jù)，這就需要國家頂層設(shè)計(jì)的出臺關(guān)于數(shù)據(jù)的基本指導(dǎo)原則,?！?/p>

國際接軌

“國家政府部門在關(guān)鍵時(shí)刻，關(guān)鍵的點(diǎn),，做出正確的決定很重要,。”北京大學(xué)國際醫(yī)院副院長梁軍教授說,。

作為一名擁有數(shù)十年臨床研究經(jīng)驗(yàn)的專家,，梁軍教授認(rèn)為，RWS非常之重要,，具有深遠(yuǎn)和重要的意義,。“真實(shí)世界研究會(huì)帶給我們更加廣泛,、更加深入,、更加現(xiàn)實(shí)的視角，去發(fā)現(xiàn)我們所用的藥品到底怎么樣,?！?/p>

梁軍教授對我國RWS的現(xiàn)狀表達(dá)了憂慮。我國關(guān)于RCT的各種法規(guī),、制度十分健全,，臨床實(shí)踐也比較成熟、嚴(yán)謹(jǐn),；相對而言,，RWS不僅數(shù)量、質(zhì)量存在巨大落差,，政策法規(guī)上也存在很多空白,?！瓣P(guān)于真實(shí)世界研究，有多少廠家開展,？有多少項(xiàng)研究,？有多少策略？有多少政策,？有多少法規(guī),？”梁軍教授反問道，臨床藥學(xué)已經(jīng)發(fā)展到今天,，這已經(jīng)成為回避不了的問題,。

在梁軍教授看來，RWS是整個(gè)藥物治療研究一個(gè)重要的階段,，也是如今的一個(gè)方向,，制藥企業(yè)、臨床醫(yī)生,、研究者都需要提高對它的認(rèn)識程度,。而且伴隨著智慧醫(yī)療時(shí)代的來臨，在大數(shù)據(jù)技術(shù)的推動(dòng)下,，RWS勢必會(huì)越來越科學(xué),，能夠解答越來越多的RCT不能解答的問題。

梁軍教授表示,，我國需要建立RWS的框架,、原則、方法等,，“跟國際接軌的時(shí)刻到了,！”

RWD是基礎(chǔ)

當(dāng)前，不僅學(xué)界以及政府,，企業(yè)界對于RWS也愈發(fā)重視,，相關(guān)臨床實(shí)踐也日漸火熱，不過讓RWE真正落地應(yīng)用于藥品監(jiān)管,，還需要多方面的考慮,。

CDE統(tǒng)計(jì)與臨床藥理學(xué)部副部長王駿就談到，企業(yè)考慮使用真實(shí)世界證據(jù)支持藥品注冊時(shí),，需要考量RWE策略的適用性,、真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)、真實(shí)世界數(shù)據(jù)的相關(guān)性和數(shù)據(jù)質(zhì)量,，以及統(tǒng)計(jì)分析方法等多個(gè)因素,，“有了這些方面的考慮以后，才能談到RWE策略用于藥品監(jiān)管決策?！?/p>

從藥品審評的角度而言,，王駿部長說，CDE對使用RWE主要有三個(gè)方面的考量：一是明確RWE支持藥品注冊的應(yīng)用場景,，如罕見病,、新增適應(yīng)癥等；二是申請人與審評機(jī)構(gòu)的溝通交流,，包括方案,、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃等的事先溝通；三是遞交資料要求與審評內(nèi)容,，審評將明確真實(shí)世界證據(jù)相關(guān)申報(bào)資料要求,，審評過程中會(huì)重視數(shù)據(jù)處理過程的“透明性”,，以及結(jié)果的可重現(xiàn)性,、穩(wěn)健性、可重復(fù)等,。不過目前對于RWD如何遞交尚需要進(jìn)一步探究,。

陳平雁教授則表示，實(shí)際上,，當(dāng)前我國研究者發(fā)起大量的RWS,，取得很多科研成果，但缺乏注冊性研究,，也無法作為高級別的證據(jù)支持審批,。如何基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)開展注冊研究助力監(jiān)管決策，是需要通過指導(dǎo)原則去解決的,。

陳平雁教授認(rèn)為,，RWE能否落地應(yīng)用于監(jiān)管決策，“適用”的RWD是基礎(chǔ),。RWD是RWS開展和RWE獲得的基礎(chǔ),，但他強(qiáng)調(diào)，并非所有的數(shù)據(jù)都是適用的RWD,，只有經(jīng)過評估認(rèn)為是“潛在適用”的RWD才有可能通過RWS形成RWE,，而如果獲得的RWE比較充分，就可能會(huì)在監(jiān)管決策的過程中采納它,，“采納的強(qiáng)度有多大,，取決其在整個(gè)證據(jù)鏈中充當(dāng)?shù)慕巧,！?/p>

不過,，目前我國RWD還面臨的多重挑戰(zhàn)。如,，忽略數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)建設(shè),、數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一,、數(shù)據(jù)共享存在政策障礙、數(shù)據(jù)質(zhì)量不高,、數(shù)據(jù)治理技術(shù)有待普及,、多學(xué)科協(xié)作機(jī)制不暢等。所以,，在他看來,，做好RWD的治理已經(jīng)成為關(guān)鍵。

數(shù)據(jù)治理

與會(huì)者一致認(rèn)識到RWD已成為橫亙在RWS從理論到應(yīng)用之間的“一座大山”,。零氪科技張?zhí)鞚梢云淠臨WD數(shù)年的經(jīng)歷對此感觸頗深,，他說，高質(zhì)量RWD可以有效地產(chǎn)生RWE,，但RWD不管是在需求定位,、提取、數(shù)據(jù)清洗,、整合到最后的特征提交,、建模過程中，都會(huì)發(fā)現(xiàn)和預(yù)期存在差距,，“甚至到最后一刻才發(fā)現(xiàn),，開始提出問題完全無法用RWD來回答?！彼卜浅Ｙ澩惼窖憬淌诘挠^點(diǎn),，使用RWD支持藥物的注冊研究更具有挑戰(zhàn)性，盡管他的團(tuán)隊(duì)支持研究者發(fā)起的研究發(fā)表了很多高質(zhì)量的研究論文,。

張?zhí)鞚烧f,，目前患者臨床診療數(shù)據(jù)是RWD的主要來源，但存在病例量大,、病歷數(shù)據(jù)繁雜,、非結(jié)構(gòu)化、行業(yè)無標(biāo)準(zhǔn)等問題,。此外,，由于隨訪困難，數(shù)據(jù)往往缺乏臨床終點(diǎn),；數(shù)據(jù)安全,、患者隱私需要進(jìn)一步保障。

張?zhí)鞚山榻B了他們團(tuán)隊(duì)致力于真實(shí)世界大數(shù)據(jù)治理,、推動(dòng)真實(shí)世界研究應(yīng)用落地的一些探索性工作,，整個(gè)流程包括在數(shù)據(jù)集成階段，將院內(nèi)、院外乃至基因檢測報(bào)告等多維度數(shù)據(jù)集成,、脫敏,；在結(jié)構(gòu)化入庫階段，參考國際臨床研究數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)建立的數(shù)據(jù)處理流程,，形成科研等級標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫,，并建立通用疾病模型覆蓋臨床診療全程信息，然后利用NLP技術(shù)深度結(jié)構(gòu)化海量數(shù)據(jù),；最后,，通過獨(dú)有的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化治理體系，完成科研級數(shù)據(jù)處理,，最終實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化,、歸一化，保障可融合應(yīng)用,。整個(gè)過程中,，完善的質(zhì)量保障體系對所有的質(zhì)控和技術(shù)環(huán)節(jié)來進(jìn)行核查、監(jiān)督,，實(shí)現(xiàn)質(zhì)量控制和數(shù)據(jù)的可溯源,、可追溯。

RWE的應(yīng)用

通過大數(shù)據(jù)手段實(shí)現(xiàn)RWD的治理,，產(chǎn)出的高質(zhì)量的數(shù)據(jù)開展RWS，可以在臨床研究領(lǐng)域發(fā)揮巨大價(jià)值,。

北京腫瘤醫(yī)院副院長郭軍教授也提到,，可以在臨床實(shí)踐中，RWE可以用于評估診療手段的優(yōu)劣,，提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù),，使得患者有更好的獲益；對于已經(jīng)上市的藥品,，補(bǔ)充真實(shí)世界的數(shù)據(jù),，進(jìn)行安全性、有效性的評價(jià),。

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院梁文華教授則談到,，RWE最重要的應(yīng)用場景是適應(yīng)癥拓展，通常藥物的應(yīng)用有很多“排列組合”,，而不僅是它獲批的一個(gè)或少數(shù)幾個(gè)適應(yīng)癥,，而這些“排列組合”的開發(fā)難以通過一個(gè)又一個(gè)的大型RCT去解決。

基于我國腫瘤患者存在大量未被滿足的用藥需求,，我國超適應(yīng)癥應(yīng)用抗腫瘤藥物在臨床實(shí)踐中十分普遍,，而我國政策法規(guī)對off-label用藥有嚴(yán)格規(guī)定，超適應(yīng)癥限定范圍用藥也易遭醫(yī)保和商保拒付，所以會(huì)面臨一定的風(fēng)險(xiǎn),。

為回答源自治療實(shí)踐的問題,，我國研究者發(fā)起大量臨床研究。據(jù)統(tǒng)計(jì),，2003-2019年我國共有15566項(xiàng)臨床研究在美國ClinicalTrials.Gov登記,，其中大部分為研究者或?qū)W術(shù)機(jī)構(gòu)發(fā)起的臨床研究(IIT)。研究者開展IIT的現(xiàn)實(shí)困難,，限制其作為證據(jù)支持審批藥物適應(yīng)癥拓展,，包括單中心覆蓋范圍小，容易讓臨床研究設(shè)計(jì)方案出現(xiàn)偏倚,，影響最終結(jié)果的可信,；難以招募到數(shù)量足夠、代表性強(qiáng)的研究對象,；隨訪時(shí)間不夠,，會(huì)選擇替代終點(diǎn)來作為研究的主要終點(diǎn)；研究質(zhì)量不高,；項(xiàng)目時(shí)間長,；費(fèi)用高等等。

當(dāng)然,，全球藥品審批政策的改變已經(jīng)讓RWS越來越受重視,，包括我國在內(nèi)各國推動(dòng)RWE在監(jiān)管決策領(lǐng)域的更多應(yīng)用，正在取得積極的成果,。

在討論環(huán)節(jié),，基石藥業(yè)醫(yī)學(xué)事務(wù)副總裁郭子瑜說，真實(shí)世界數(shù)據(jù)的來源十分廣泛,，但質(zhì)量難以保障,，可以把醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為數(shù)據(jù)源，將醫(yī)療機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)導(dǎo)入事先設(shè)置好的數(shù)據(jù)平臺,，在數(shù)據(jù)質(zhì)量方面可以相對得到有效控制,；國家層面建立這樣的一個(gè)大數(shù)據(jù)平臺，集成真實(shí)世界數(shù)據(jù),，助力開展真實(shí)世界研究,。

安進(jìn)公司張熏文也談到，國內(nèi)的數(shù)據(jù)應(yīng)用確實(shí)存在很多挑戰(zhàn),，真實(shí)性,、完整性較差，在RWS應(yīng)用于審批的時(shí)候,，是否可以嘗試探尋新手段,。比如在擴(kuò)大適應(yīng)癥的審評中,，應(yīng)用IIT研究證據(jù)，等藥物上市后再使用更加規(guī)范的手段,，收集更多的數(shù)據(jù),，開展再評價(jià)研究。

此外,，包括信達(dá),、再鼎、君實(shí),、拜耳,、恒瑞、豪森,、華潤北貿(mào),、羅氏、百時(shí)美施貴寶,、百濟(jì)神州,、禮來等國內(nèi)外知名藥企代表一同參加了本次研討。與會(huì)專家表示,，相信在國家政府,、制藥公司、學(xué)界專家和以零氪科技為代表的醫(yī)療大數(shù)據(jù)企業(yè)等多方共同推動(dòng)下,，不斷提升我國真實(shí)世界數(shù)據(jù)的治理能力,，促進(jìn)RWE在藥物臨床研究中的應(yīng)用落地，將會(huì)有越來越多的藥物更快的惠及患者,。