2019年9月,，美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（ATS）在《美國(guó)呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)雜志》上批準(zhǔn)并發(fā)布了一份有關(guān)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性肺炎（ICI-肺炎）的官方研究聲明，文中對(duì)涉及ICI-肺炎的病因?qū)W,、診斷和管理的關(guān)鍵問(wèn)題進(jìn)行了描述并且提供了依據(jù),，對(duì)涉及這些問(wèn)題的基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)化和臨床研究予以了指導(dǎo),，旨在確立能夠盡快提升對(duì)此類(lèi)病人的診斷和管理水平的研究的優(yōu)先地位,。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）徹底改變了癌癥治療，但是隨著應(yīng)用的增加,，免疫相關(guān)性不良副作用（irAEs）的發(fā)生也隨之增多,，而ICI-肺炎是致命性irAEs中最為常見(jiàn)的。有關(guān)ICI,、irAEs,、ICI-肺炎的一些簡(jiǎn)明概況可見(jiàn)原文表1。由于對(duì)ICI-肺炎的生物學(xué)機(jī)制知之甚少,，對(duì)ICI-肺炎的診斷和臨床管理困難重重?，F(xiàn)有的文獻(xiàn)也顯示出了對(duì)ICI-肺炎的危險(xiǎn)因素識(shí)別、優(yōu)化診斷,、治療管理存在巨大的知識(shí)空白,。這份ATS的官方研究聲明就是在這樣的背景下應(yīng)運(yùn)而生。

這份研究聲明的結(jié)果（RESULTS）部分正文分為下列5個(gè)部分：

目前文獻(xiàn)中對(duì)肺部irAEs的指代術(shù)語(yǔ)尚未做到一致。相比「免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性肺損傷」和「免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性肺毒性」這兩種命名,，專(zhuān)家組一致認(rèn)為「免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性肺炎（immune checkpoint inhibitor–related pneumonitis,，ICI- pneumonitis）」最符合命名法則。原因如下：1）至少到目前,，ICI治療僅僅和肺炎的產(chǎn)生「相關(guān)」,，尚未證明肺炎的產(chǎn)生是ICI的藥理副作用還是ICI作用于免疫系統(tǒng)的結(jié)果。2）在尚未有文獻(xiàn)支持的情況下,，避免使用可能暗示劑量反應(yīng)關(guān)系的術(shù)語(yǔ)比如「毒性」,。3）這份聲明著眼于直接的肺損傷上而非間接的肺部并發(fā)癥,，比如肺水腫、高碳酸性呼吸衰竭可能是非肺部irAEs的肺部表現(xiàn)結(jié)果,。

專(zhuān)家組認(rèn)為,，缺少定義、診斷和描述ICI-肺炎的共同術(shù)語(yǔ)是目前文獻(xiàn)的主要不足之一,。重要的治療因素（ICI劑量,、癥狀發(fā)生時(shí)間、癥狀持續(xù)時(shí)間）報(bào)道不一致,。影像學(xué)層面,，ICI-肺炎可以表現(xiàn)為一組廣泛不同的異常，有點(diǎn)像間質(zhì)性肺炎的各種表現(xiàn),，這暗示了可能存在目前尚未證實(shí)的的病理學(xué)聯(lián)系,，可能的危險(xiǎn)因素，并且可以指導(dǎo)治療,。這就更加強(qiáng)調(diào)了使用共同的術(shù)語(yǔ)一致地報(bào)道影像學(xué)表現(xiàn)的重要性,。

ICI-肺炎生物學(xué)機(jī)制研究數(shù)據(jù)的缺乏限制了靶向治療干預(yù)的發(fā)展?jié)撃?，無(wú)法減少對(duì)全身使用皮質(zhì)類(lèi)固醇的依賴(lài),。基于疾病的發(fā)生,、嚴(yán)重程度,、臨床表型、潛在肺疾病,、組織病理,、治療反應(yīng)等變化多種多樣，ICI-肺炎的生物學(xué)機(jī)制很可能是異質(zhì)性的,，這提示靶向干預(yù)有潛在的價(jià)值,。表2提出了幾個(gè)ICI-肺炎生物學(xué)機(jī)制的研究問(wèn)題,。

> 導(dǎo)致ICI-肺炎的關(guān)鍵生物學(xué),、免疫學(xué)機(jī)制是什么？

> ICI-肺炎的臨床表型和不同的生物學(xué),、免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制如何關(guān)聯(lián)？

> 主動(dòng)或者被動(dòng)的藥物暴露，潛在的伴隨疾病參與了ICI-肺炎的形成嗎,？

> 類(lèi)固醇敏感型和類(lèi)固醇難治型ICI-肺炎的生物學(xué)機(jī)制有沒(méi)有區(qū)別,？

包括ICI-肺炎在內(nèi)的irAEs的產(chǎn)生在單一的臨床實(shí)踐中或者某個(gè)醫(yī)院內(nèi)通常是散發(fā)的，不可預(yù)測(cè)的,，相對(duì)少見(jiàn)的,。因此，想要系統(tǒng)地進(jìn)行研究變得非常困難,。機(jī)械生物化學(xué)體外研究,、更廣泛的疾病動(dòng)物模型、轉(zhuǎn)化研究中人類(lèi)樣本的使用,，可以幫助我們解答這些基礎(chǔ)問(wèn)題,，使我們能對(duì)ICI-肺炎的生物學(xué)機(jī)制有更好的理解，尤其是那一小部分對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇無(wú)反應(yīng)的病人?，F(xiàn)有的有關(guān)其他肺疾病的生物學(xué)知識(shí),，比如結(jié)締組織病相關(guān)的間質(zhì)性肺疾病和藥物相關(guān)性肺炎，可以作為探索ICI-肺炎特定研究問(wèn)題的基礎(chǔ),。但必須要注意的是,，盡管許多藥物都會(huì)導(dǎo)致會(huì)肺炎，包括埃羅替尼,、吉非替尼,、培美曲塞、吉西他濱,，但是ICI-肺炎的機(jī)制可能并不相同,。對(duì)系統(tǒng)性使用皮質(zhì)類(lèi)固醇產(chǎn)生一系列常見(jiàn)的非特異性抗炎和免疫抑制反應(yīng)并不意味著一定是相似的機(jī)制。轉(zhuǎn)化和臨床試驗(yàn)中多學(xué)科的參與,，尤其是能夠從病人身上得到臨床研究樣品（血清,、BAL、肺病理樣本）,，可以幫助我們發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致不同臨床表現(xiàn)的生物學(xué)差異,，并且相應(yīng)地指導(dǎo)能夠預(yù)防或者治療ICI-肺炎的表型特異性靶向治療方法。清楚地記錄研究樣本如何獲得,、處理和保存對(duì)準(zhǔn)確的分析和比較試驗(yàn)至關(guān)重要（表3）,。例如，BAL樣本收集的一致性應(yīng)當(dāng)包括以下記錄：BAL量,，來(lái)源于哪個(gè)肺段,，和該肺段ICI-肺炎的影像學(xué)表現(xiàn)的聯(lián)系,，病人再用皮質(zhì)類(lèi)固醇和/或其他類(lèi)固醇節(jié)制療法,，樣本是如何處理的。通過(guò)確立對(duì)現(xiàn)有治療手段通路的研究的優(yōu)先地位，我們可以實(shí)現(xiàn)快速的,、影響臨床實(shí)踐的進(jìn)步,。

開(kāi)發(fā)并且驗(yàn)證能夠預(yù)測(cè)ICI治療反應(yīng)的生物標(biāo)志的研究正在進(jìn)行中,。比如,，高PD-L1免疫組化表達(dá)水平、腫瘤區(qū)域局部免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的出現(xiàn),、免疫細(xì)胞因子,、高腫瘤突變負(fù)荷，這些作為良好治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)標(biāo)志,，正在被積極地研究,，并且已經(jīng)在特定的臨床情景中用于病人的選擇。盡管一項(xiàng)KEYNOTE-001試驗(yàn)的亞組分析表明哮喘或者COPD或者胸部放療史可能和ICI-肺炎發(fā)生率增高有關(guān)聯(lián),，但是確定ICI-肺炎高危人群的研究數(shù)據(jù)目前還很少（表4）,。正如大多數(shù)臨床試驗(yàn)一樣，參與的病人經(jīng)過(guò)了高度選擇并且要比目標(biāo)人群更健康,，這會(huì)影響他們對(duì)治療的反應(yīng)以及并發(fā)癥的產(chǎn)生,。ICI臨床試驗(yàn)也排除了間質(zhì)性肺疾病病人和潛在結(jié)締組織病病人，因?yàn)樵陬?lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等結(jié)締組織病中PD-(L)1和CTLA-4介導(dǎo)的通路的作用已經(jīng)建立,。事實(shí)上，在這些經(jīng)過(guò)控制的試驗(yàn)之外,，由于對(duì)這些病人群體發(fā)生ICI-肺炎的風(fēng)險(xiǎn)是否更大缺乏明確的認(rèn)知,，許多有這種情況的病人很可能會(huì)使用ICI。而排除這些病人的話,，則會(huì)讓那些實(shí)際低于預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)的人無(wú)法獲得可能有益的治療（更高的效益-風(fēng)險(xiǎn)比）,。盡管有人建議通過(guò)功能性和生物學(xué)評(píng)估來(lái)篩查是否存在肺部疾病或結(jié)締組織病，但是仍不清楚這些措施是否對(duì)預(yù)測(cè)ICI-肺炎有幫助,。而且,，有研究觀察到那些使用ICI后產(chǎn)生irAEs的病人對(duì)腫瘤的反應(yīng)和生存有所提升，這提示潛在的益處和irAEs可能是有聯(lián)系的,。但是這個(gè)發(fā)現(xiàn)并非特定于ICI-肺炎并且研究規(guī)模較小,。

某些人口組在臨床試驗(yàn)中沒(méi)有被充分代表，這可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)ICI-肺炎的流行狀況和表現(xiàn)的理解受限,。

> 哪些伴隨疾病會(huì)增加ICI-肺炎的易感性,？

> 特定的腫瘤因素會(huì)增加ICI-肺炎的易感性嗎,？

> 其他癌癥療法會(huì)促進(jìn)ICI-肺炎的產(chǎn)生嗎,？

ICI-肺炎的臨床癥狀比如呼吸困難,、咳嗽,、低氧飽和度、發(fā)熱以及罕見(jiàn)的胸痛不具有特異性,，這些癥狀也可以是其他肺疾病的反映,，比如肺炎和惡性腫瘤進(jìn)展。更為復(fù)雜的是ICI-肺炎發(fā)生的時(shí)間并不固定,，可以在開(kāi)始治療后數(shù)周,，也可以是數(shù)月。ICI-肺炎不同的影像學(xué)可以根據(jù)間質(zhì)性肺炎的類(lèi)別來(lái)分類(lèi),，但是準(zhǔn)確的影像學(xué)診斷以及和病理的關(guān)聯(lián)經(jīng)常很困難,，需要專(zhuān)家的解讀以及放射學(xué)家、腫瘤學(xué)家,、肺病學(xué)家和感染病專(zhuān)家之間的交流,。ICI-肺炎影像學(xué)圖像的描述語(yǔ)言需要多學(xué)科專(zhuān)家之間達(dá)成共識(shí)，多學(xué)科之間的聯(lián)系對(duì)診斷不同器官irAEs和避免延誤診斷至關(guān)重要,。肺部感染,，尤其是機(jī)會(huì)性感染在那些接受了皮質(zhì)類(lèi)固醇和英夫利昔單抗或者其他irAEs治療的病人中已經(jīng)有報(bào)道了，而肺部感染和ICI-肺炎臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)的相似性使得對(duì)ICI-肺炎的診斷性評(píng)估更為復(fù)雜,，免疫抑制治療之前如果潛在的感染未被診斷這會(huì)對(duì)病人產(chǎn)生傷害,。另外，使用抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療可疑的肺部感染會(huì)產(chǎn)生意外的后果,，包括ICI臨床收益降低,，這可能是由于改變了腸道微生物菌群。包括支氣管鏡和/或活檢在內(nèi)的診斷性評(píng)估被建議實(shí)施,，但是由于中心之間可及性不一致,、對(duì)免疫相關(guān)毒性不熟悉、缺少多學(xué)科合作等原因?qū)嵤┢饋?lái)不盡相同,。在ICI-肺炎中,，支氣管的確切作用，BAL和/或活檢的診斷價(jià)值,，以及病理表現(xiàn)譜還未建立,。

> 對(duì)可疑ICI-肺炎病人最佳的診斷評(píng)估是什么？

> 對(duì)使用ICI的無(wú)癥狀病人篩查早期肺損傷有價(jià)值嗎,？

> 使用ICI的病人感染發(fā)病率是多少,？

> 對(duì)可疑ICI-肺炎要排除其他診斷,，最佳的評(píng)估是什么,？

ICI-肺炎報(bào)道的診斷結(jié)果不盡相同,，除了ICI-肺炎本身臨床和影像學(xué)表現(xiàn)多變這一因素，這也可能是研究設(shè)計(jì),、病人的納入,、人為的報(bào)告方式的不同所導(dǎo)致的。使用共同的尺度和術(shù)語(yǔ)來(lái)報(bào)告可以增加未來(lái)ICI-肺炎研究的影響力,。（表3）常規(guī)使用診斷性檢測(cè),，尤其是支氣管鏡評(píng)價(jià)用來(lái)排除肺疾病，可以推動(dòng)ICI-肺炎研究向前發(fā)展,。

ICI-肺炎的治療主要是根據(jù)肺炎的臨床分級(jí)，這種分級(jí)很大程度建立在治療藥物相關(guān)性過(guò)敏性肺炎的專(zhuān)家意見(jiàn)的基礎(chǔ)上,。建議的治療包括停用ICI,，系統(tǒng)性使用皮質(zhì)類(lèi)固醇，以及附加免疫抑制治療的各種不同的推薦,。這引起了幾個(gè)方面的不確定性,。1）最佳的劑量、用藥時(shí)間,、類(lèi)固醇難治型ICI-肺炎免疫抑制治療的種類(lèi),，還沒(méi)有定義。除了罕見(jiàn)的類(lèi)固醇難治型病例,，肺炎惡化的反彈,、重燃效應(yīng)在一些沒(méi)有持續(xù)使用皮質(zhì)類(lèi)固醇,，缺少進(jìn)一步治療指導(dǎo)的病人也有被描述。2）有限的回顧性數(shù)據(jù)表明皮質(zhì)類(lèi)固醇治療可能會(huì)對(duì)腫瘤對(duì)ICI的反應(yīng)產(chǎn)生負(fù)面的影響,。3）ICI-肺炎好轉(zhuǎn)或者解決后,，鑒于觀察到一些病人停藥后對(duì)ICI仍有持久的反應(yīng)，我們不清楚持續(xù)的ICI停藥是否合適,，還是應(yīng)該繼續(xù)用同一種或者另一種ICI,。4）皮質(zhì)類(lèi)固醇治療進(jìn)一步抑制了免疫應(yīng)答，增加了機(jī)會(huì)感染的風(fēng)險(xiǎn),。

> I級(jí)ICI-肺炎（無(wú)癥狀但是有影像學(xué)表現(xiàn)）的最佳管理是什么,？

> II級(jí)或者更高等級(jí)的ICI-肺炎的最佳管理是什么,？如何管控這些病人？

> 非類(lèi)固醇療法對(duì)類(lèi)固醇難治型和類(lèi)固醇依賴(lài)型ICI-肺炎是否有作用？

> 皮質(zhì)類(lèi)固醇治療是否會(huì)改變ICI-肺炎的結(jié)果,？

良好的設(shè)計(jì),、準(zhǔn)確的維護(hù),、容易獲得的登記數(shù)據(jù)是迫切需要的，因?yàn)閬?lái)自數(shù)目相對(duì)較小的ICI-肺炎病人群體以及從其他肺毒性和irAEs治療中推斷得出的數(shù)據(jù)目前正在被用來(lái)定義ICI-肺炎的最佳治療策略,。建立這些登記數(shù)據(jù)時(shí),，我們必須要把ICI-肺炎和ICI-肺炎相似疾病都囊括進(jìn)去,，并且這些數(shù)據(jù)需要由一個(gè)至少包括免疫學(xué),、腫瘤學(xué)、呼吸病學(xué),、感染病學(xué),、病理學(xué),、放射學(xué)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)來(lái)組織。仔細(xì)地設(shè)計(jì)ICI-肺炎的臨床試驗(yàn),，使用相同的診斷結(jié)果尺度,，盡可能將不同的種族都納入,，這對(duì)于得出準(zhǔn)確的結(jié)論至關(guān)重要。這包括了給予不同的,、多學(xué)科參與的多機(jī)構(gòu)的研究?jī)?yōu)先地位,。建立新型的或者增加現(xiàn)有中心數(shù)據(jù)庫(kù)的可及性是有必要的。

ICI改變了癌癥治療,，其廣泛應(yīng)用伴隨而來(lái)的是irAEs的大幅增加,，這使得對(duì)潛在嚴(yán)重的irAEs包括ICI-肺炎在內(nèi)的準(zhǔn)確識(shí)別，特征描述,，治療變得至關(guān)重要,。本文中，多學(xué)科的專(zhuān)家組確認(rèn)了重要的知識(shí)空白,，這些空白亟待處理以保證ICI-肺炎領(lǐng)域的進(jìn)展,，同時(shí)也提出了未來(lái)研究的標(biāo)準(zhǔn)化方法（表5）。專(zhuān)家組確立了這一領(lǐng)域的關(guān)鍵挑戰(zhàn),，包括進(jìn)一步定義和改進(jìn)描述ICI-肺炎的術(shù)語(yǔ),，確認(rèn)ICI-肺炎的生物學(xué)機(jī)制，定義危險(xiǎn)因素,，明確ICI-肺炎的最佳診斷和管理策略,。鑒于ICI-肺炎的復(fù)雜性，多學(xué)科的協(xié)作對(duì)提升研究質(zhì)量,、縮小知識(shí)空表至關(guān)重要,。此外，確立多機(jī)構(gòu)研究?jī)?yōu)先地位,，擴(kuò)大并增加大中心數(shù)據(jù)庫(kù)的可及性能夠提升多樣性和影響力,。希望這份聲明能夠提供一個(gè)綜合的框架，從中臨床和轉(zhuǎn)化團(tuán)隊(duì)可以處理這些問(wèn)題,，來(lái)提升對(duì)ICI-肺炎病人的關(guān)懷,。

【表1】免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性肺炎概覽

【表2】免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性肺炎的生物學(xué)機(jī)制

【表3】免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性肺炎研究中建議的觀察要點(diǎn)和使用共同術(shù)語(yǔ)

【表4】危險(xiǎn)因素和高危人群

【表5】免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性肺炎：關(guān)鍵的研究問(wèn)題和建議的方法