本文前4章關(guān)于肝癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)治療的免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAE)的概述,，irAE的流行病學(xué),，irAE的危險(xiǎn)因素、預(yù)防和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,，器官特異性irAE的臨床管理方面的內(nèi)容略,，詳見(jiàn)原文。

1irAE的治療

1.1   治療原則

irAE的治療取決于受影響的器官系統(tǒng)和根據(jù)CTCAE作出的irAE分級(jí)。目前,，國(guó)際上已針對(duì)irAE發(fā)布多個(gè)指南,，分別提出各自的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及管理策略^[16-17]。對(duì)于CTCAE1級(jí)irAE,，通常無(wú)需治療,，大部分患者也無(wú)需停用ICI，只需要嚴(yán)密觀察,；2級(jí)irAE需要暫停ICI直至不良反應(yīng)緩解,，如停藥后不良反應(yīng)不緩解，根據(jù)器官損傷的嚴(yán)重程度可使用糖皮質(zhì)激素治療,。3~4級(jí)的irAE則需要立刻開(kāi)始類固醇激素治療,。2級(jí)及以上的irAE，以及有癥狀的內(nèi)分泌irAE,，如糖尿病,、甲狀腺疾病，應(yīng)請(qǐng)?？漆t(yī)生協(xié)助處理,。對(duì)于器官特異性炎癥反應(yīng)綜合征(胰腺炎、垂體炎,、肺炎,、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕性疾病和系統(tǒng)性自身免疫性疾病),，無(wú)論CTCAE的嚴(yán)重程度如何,，都應(yīng)強(qiáng)烈考慮轉(zhuǎn)診至相關(guān)專科,。

1.2   治療藥物

1.2.1   糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素是治療irAE(除內(nèi)分泌性irAE以外)的主要藥物,，靜脈甲基潑尼松龍和口服潑尼松這類中長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素通常作為首選^[16-17]。對(duì)于大多數(shù)CTCAE 3~4級(jí)irAE,，一般選擇1~2 mg/kg潑尼松等效劑量的激素作為起始治療,，如果在類固醇開(kāi)始治療后幾天內(nèi)起效，療程可控制在4~6周內(nèi),。一般來(lái)說(shuō),，糖皮質(zhì)激素應(yīng)在控制活動(dòng)性irAE所需的最小劑量和時(shí)間長(zhǎng)度下使用。如預(yù)計(jì)長(zhǎng)期使用或效果不明顯,，則可考慮加入其他免疫抑制劑,、抗腫瘤壞死因子或其他單克隆抗體。

內(nèi)分泌性irAE臨床較為常見(jiàn),，以補(bǔ)充生理劑量的內(nèi)分泌激素為主,，極少采用全身類固醇治療,。但類固醇偶可用于緩解患者因垂體或甲狀腺的急性炎癥出現(xiàn)的癥狀。不建議預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素來(lái)預(yù)防irAE,。

1.2.2   免疫抑制劑

如果在類固醇激素治療48~72 h內(nèi),，irAE仍未見(jiàn)明顯改善，或者類固醇激素減量困難,，則可增加其他的合成免疫抑制劑,。免疫抑制劑的選擇多參考風(fēng)濕免疫病的使用原則，其中含霉酚酸酯的免疫抑制劑可用于治療類固醇難治性irAE,，特別是免疫相關(guān)肝炎,、腎病、胰腺炎和葡萄膜炎,，而類固醇難治性肺炎患者可使用霉酚酸酯或環(huán)磷酰胺治療,。

1.2.3   靜脈注射免疫球蛋白和血漿交換

靜脈注射免疫球蛋白被用于神經(jīng)和血液學(xué)irAE的二線治療^[41]。由自身抗體直接引起的炎癥反應(yīng)綜合征,，如一些血液學(xué)或神經(jīng)肌肉炎癥反應(yīng)綜合征,，也可以通過(guò)血漿置換進(jìn)行治療,，血漿置換可以從循環(huán)中去除致病性自身抗體,，在重癥肌無(wú)力或格林-巴利綜合征的嚴(yán)重病例中特別有效^[42]。

1.2.4   單克隆抗體

英夫利昔單抗(腫瘤壞死因子抑制劑)可用于治療嚴(yán)重,、難治性,、免疫相關(guān)結(jié)腸炎、炎性關(guān)節(jié)炎或嚴(yán)重的皮膚毒性^[43],。大多數(shù)情況下治療irAE時(shí)僅需使用單次劑量的英夫利昔單抗,，偶爾需要重復(fù)使用。應(yīng)注意TNFα有引起感染或使?jié)撛诘穆愿腥净顒?dòng)的風(fēng)險(xiǎn),，因此在用藥前應(yīng)篩查是否有感染,，尤其是結(jié)核^[16-17, 43]。

維多珠單抗是一種抗整合素α4β7的單克隆抗體,，可抑制T淋巴細(xì)胞向炎癥胃腸黏膜的遷移,，已被證明可代替英夫利西用于免疫治療相關(guān)性結(jié)腸^[44]。維多利單抗理論上可將免疫抑制作用局限于胃腸道,，因此,，避免了全身免疫抑制，安全性更好,。

托珠單抗(抗IL-6受體抗體)已被推薦用于治療一些類固醇難治性irAE,。一項(xiàng)針對(duì)與納武單抗引起的3~4級(jí)irAE患者(n=34，主要表現(xiàn)為肺炎,、血清病和全身炎癥反應(yīng)綜合征或腦炎)的研究^[45]顯示,，80%接受妥昔單抗的患者獲得臨床改善,。

此外，其他一些單克隆抗體對(duì)于器官特異性的難治性irAE也有一定的療效,，如利妥昔單抗在治療難治性重癥腦炎,、自身免疫性全血細(xì)胞減少癥或嚴(yán)重大皰性皮膚毒性中顯示出一定的療效。

1.3   其他

心肌炎在臨床上往往呈爆發(fā)性病程,，病死率高,，雖然目前已有阿巴西普、阿侖單抗,、抗胸腺細(xì)胞球蛋白或托珠單抗成功治療的個(gè)案報(bào)道,，但是尚缺乏更多的證據(jù)和更明確的指征。

2irAE的監(jiān)測(cè)和隨訪管理

以激素為主的針對(duì)irAE的免疫抑制治療也可能產(chǎn)生一系列不良反應(yīng),，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng),。大部分irAE在ICI停止后或加用激素后4~8周內(nèi)恢復(fù)。在免疫抑制治療中需要監(jiān)測(cè)是否出現(xiàn)irAE的復(fù)發(fā)以及有無(wú)出現(xiàn)免疫抑制治療相關(guān)的并發(fā)癥,，尤其是感染,。對(duì)機(jī)會(huì)性感染的臨床診斷往往難度較大，對(duì)于irAE激素治療后無(wú)好轉(zhuǎn)的患者,，應(yīng)始終注意排除機(jī)會(huì)性感染,。需警惕的感染包括難治性結(jié)腸炎中的巨細(xì)胞病毒^[46]和艱難梭菌^[47]，肺炎中的卡氏肺包囊蟲(chóng)肺炎感染以及結(jié)核桿菌病^[48],。

總之,，針對(duì)irAE的最佳治療策略目前尚缺乏高級(jí)別的證據(jù)支持。為進(jìn)一步優(yōu)化irAE的管理,，未來(lái)需要對(duì)于irAE的臨床特點(diǎn)開(kāi)展更詳細(xì)的研究,，通過(guò)前瞻性臨床試驗(yàn)以改進(jìn)irAE的管理策略，探索相關(guān)預(yù)測(cè)因素,，同時(shí)深入剖析irAE的病理生理機(jī)制,，尋找更好的治療方法。

王漢萍. 肝癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療相關(guān)不良反應(yīng)及處理[J]. 臨床肝膽病雜志, 2022, 38(5): 985-991. 

本文編輯：王亞南

公眾號(hào)編輯：邢翔宇

2022年第5期 

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