劉強(qiáng)教授

劉強(qiáng)教授：乳腺癌新輔助治療發(fā)展非?？臁Ｗ晕覀?cè)谌ツ?2月份舉辦了全國(guó)首次新輔助治療爭(zhēng)議論壇之后,，各大國(guó)內(nèi)會(huì)議對(duì)新輔助的探討越來越多,，新輔助治療的意義也在不斷延伸,。最開始新輔助治療的主要目的是縮小腫瘤，讓不能保乳的患者可保乳,，不能手術(shù)的患者可手術(shù),，近兩年又提出讓不能保腋窩的患者變得可保腋窩。現(xiàn)在越來越多的證據(jù)發(fā)現(xiàn)新輔助治療不僅能夠預(yù)測(cè)預(yù)后信息,，而根據(jù)預(yù)后信息進(jìn)一步調(diào)整術(shù)后的輔助治療方案更是成為熱點(diǎn)話題,。新輔助治療不僅能知道哪些患者預(yù)后較好，同時(shí)也能針對(duì)預(yù)后不好的患者進(jìn)行強(qiáng)化治療以改善預(yù)后,，尤其是HER-2陽(yáng)性和三陰性乳腺癌已在KATHERINE研究和CREAT-X研究中得到證實(shí),。

所以是否為患者做新輔助治療，除了考慮通過縮瘤使患者可手術(shù)或減小手術(shù)創(chuàng)傷外,，還應(yīng)考慮根據(jù)預(yù)后來調(diào)整治療模式,。從分子分型來看，新輔助治療首先考慮HER-2陽(yáng)性和三陰性乳腺癌,。國(guó)際公認(rèn)對(duì)于這兩種乳腺癌,，腫瘤兩公分以上、即使沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也可使用新輔助治療來代替輔助治療,。需要注意的是,，新輔助治療最大的顧忌是治療中疾病進(jìn)展導(dǎo)致不能手術(shù)，所以監(jiān)測(cè)新輔助治療的療效,，及時(shí)調(diào)整,、終止方案或及時(shí)手術(shù)等策略也越來越受關(guān)注。Ki67更多是化療反應(yīng)性的參考,，而非新輔助的主要考慮指標(biāo),。

劉強(qiáng)教授：不同分子分型的新輔助治療的意義不同,。對(duì)于激素受體陽(yáng)性HER-2陰性的患者，pCR率往往較低,，Luminal B僅為10~15%,，Luminal A甚至僅為5~10%，所以對(duì)于此類患者,，pCR可遇不可求,，顯然不是新輔助所追求的主要目的，其術(shù)后的加強(qiáng)治療也暫無有效方案,。所以對(duì)于激素受體陽(yáng)性HER-2陰性患者來說,，目前新輔助的主要目的還是把不可手術(shù)變得可手術(shù)、不可保乳變得可保乳,、不可保腋窩變得可保腋窩,，而對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值和是否應(yīng)根據(jù)治療反應(yīng)來改變術(shù)后輔助治療方案尚待進(jìn)一步確認(rèn),。

但是對(duì)HER-2陽(yáng)性和三陰乳腺癌患者，預(yù)測(cè)預(yù)后信息及根據(jù)預(yù)測(cè)預(yù)后信息加強(qiáng)治療是可以實(shí)現(xiàn)的,。但需要強(qiáng)調(diào)的是,，即使患者達(dá)到pCR，也不代表不會(huì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,，不要輕易嘗試降級(jí)輔助治療，因?yàn)槲覀儗?duì)乳腺癌治療的最高目的不是病理的完全緩解,，而是讓患者盡量的不會(huì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,，提高治愈率。pCR只是個(gè)過程marker,，DFS和OS才是最終的追求,。以上是不同分子分型的不同處理模式。

劉強(qiáng)教授：類似剛剛提及的新輔助治療對(duì)不同分子分型患者帶來的不同影響,。若患者為HER-2陽(yáng)性或三陰性乳腺癌,，則其預(yù)后和pCR明顯相關(guān)，現(xiàn)在也有針對(duì)性的加強(qiáng)治療的模式,，而且仍在不斷進(jìn)展,。比如三陰性乳腺癌術(shù)后non-pCR，使用卡培他濱夠不夠,？CREAT-X研究中non-pCR的患者即使使用了卡培他濱的加強(qiáng)輔助治方案,，五年DFS仍然只有69%，也就是仍有約30%以上的患者術(shù)后出現(xiàn)了DFS事件,，那么對(duì)于這些患者,，單純卡培他濱是否足夠？是否需要對(duì)未使用鉑類患者加用鉑類,？是否對(duì)BRCA突變患者使用PARP抑制劑,？是否需要考慮免疫治療？這些都是加強(qiáng)輔助治療需要不斷探索的,。Keynote 522研究顯示,，新輔助化療在蒽環(huán)紫杉序貫方案加上PD-1抗體能顯著提高pCR率，但是否比CREAT-X的模式更好,，這些還需要更詳細(xì)的數(shù)據(jù)和更長(zhǎng)期的隨訪證實(shí),。所以不同的新輔助治療結(jié)局如有無pCR會(huì)影響我們的后續(xù)治療方案的選擇，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的non-pCR患者的升級(jí)治療是可行的,，但是應(yīng)該怎么加強(qiáng)仍需要更多探索,。

另外一方面,，如之前所言，為了追求患者的徹底治愈,，達(dá)到pCR的患者不要輕易降級(jí)治療,，尤其是原來腫瘤負(fù)荷高的患者。在現(xiàn)有方案的治療中途患者反應(yīng)特別好,，預(yù)定療程未完成就達(dá)到pCR,，是否無需完成計(jì)劃方案？在沒有足夠的研究來證實(shí)DFS和OS獲益的情況下,，仍需要特別謹(jǐn)慎,。另外對(duì)于三陰乳腺癌，紫杉醇或多西他賽聯(lián)合卡鉑也是新輔助的常用方案,，使用該方案是否可以豁免蒽環(huán),？目前只有2018年發(fā)表在《Clinical Cancer Research》上的一篇文章對(duì)一百多例患者進(jìn)行研究顯示，六個(gè)療程TCb化療達(dá)到PCR的患者即使不用蒽環(huán),，三年RFS可達(dá)到90%,，但該研究樣本量太小，隨訪時(shí)間也不夠長(zhǎng),，因此我認(rèn)為放棄蒽環(huán)的證據(jù)仍然不足,，還需要更多更大規(guī)模更長(zhǎng)期的隨訪來證實(shí)輔助化療降級(jí)的可行性。

總而言之,，新輔助治療是否達(dá)到pCR提供了患者的預(yù)后信息,，但怎么根據(jù)預(yù)后信息來做好下一步治療的決策？這就要求時(shí)時(shí)刻刻都記得,，我們的目的是盡量提高患者的治愈率,，減少?gòu)?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。在這個(gè)理念下,，降級(jí)治療更需特別謹(jǐn)慎,，升級(jí)治療更要有針對(duì)性，做到適可而止,。我們需要做好更多模式的搭配,，如HER-2陽(yáng)性乳腺癌，有曲妥珠單抗,、帕妥珠單抗,、T-DM1，還有其他靶向藥如多種TKI,，然而TKI能否提高治愈率仍在探索,；而三陰乳腺癌，我們過去只有化療，CREAT-X研究補(bǔ)充了輔助應(yīng)用口服化療藥物卡培他濱,，那么PARP抑制劑,、免疫治療等藥物是否能夠有選擇的作用于一部分患者，能否找到biomarker來篩選患者進(jìn)行更有針對(duì)性的治療還需要努力,。同時(shí)也要注意治療所帶來的副作用,。所以個(gè)體化選擇最適合的治療模式是將來的發(fā)展方向，也是新輔助治療提高患者DFS和OS的關(guān)鍵所在,。

劉強(qiáng)教授：新輔助治療并非百分之百對(duì)患者有效,，臨床中約有不到5%的患者在新輔助治療期間進(jìn)展，對(duì)此類患者我建議盡快手術(shù),。若此時(shí)更換方案的有效性可能并不大，當(dāng)然若腫瘤較小,、安全空間還很大時(shí)另?yè)Q方案也不是絕對(duì)不可以,，但要特別謹(jǐn)慎。若腫瘤在任何一個(gè)周期出現(xiàn)進(jìn)展,，都要考慮及時(shí)手術(shù)或更換方案,。若腫瘤僅維持不變，則不能輕易更改方案,，一般認(rèn)為新輔助化療多在2-3個(gè)周期后出現(xiàn)腫瘤明顯縮小,，所以需要等到2-3個(gè)新輔助治療周期后，才能判斷是否無效,，所以不要輕易更改方案,。

對(duì)于新輔助治療過程中的評(píng)估，我們醫(yī)生要關(guān)注每個(gè)療程的影像學(xué)和查體結(jié)果,。大多數(shù)情況下影像學(xué)如B超,、核磁共振等手段評(píng)估患者的腫瘤縮小與否很有幫助，在此基礎(chǔ)上也要注重患者的感受和體驗(yàn)以避免有時(shí)影像學(xué)的誤導(dǎo),。比如臨床存在患者影像學(xué)報(bào)告腫物大小變化不大,，但患者感覺腫物明顯變軟、變薄的情況,，此時(shí)盡管腫物范圍變化不大,，但也可能新輔助治療已經(jīng)起效。

除了影像學(xué)和查體之外,，最近連續(xù)有幾個(gè)研究報(bào)道液體活檢也可能是一種有效的評(píng)估手段,，即通過抽血檢查患者的循環(huán)腫瘤DNA來反映患者的腫瘤負(fù)荷。對(duì)新輔助化療的患者,，通過血液學(xué)的高靈敏度監(jiān)測(cè)來判斷新輔助的療效和后續(xù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的綜合評(píng)估,，對(duì)順利有效地執(zhí)行新輔助治療可能是非常重要的工具,。