北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所編者按：9月20日,，第22屆全國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì)暨2019年CSCO學(xué)術(shù)年會(huì)第二天，在“CSCO胃癌專(zhuān)家委員會(huì)-晚期胃癌治療困境與探索”專(zhuān)場(chǎng),，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授進(jìn)行了題為“胃癌精準(zhǔn)治療的瓶頸與突破”的學(xué)術(shù)報(bào)告,，并整理成文，現(xiàn)與廣大的醫(yī)生同道共享,。胃癌是中國(guó)發(fā)病率及死亡率均排名前三位的惡性腫瘤,，且不同于日韓等胃癌高發(fā)國(guó)家，我國(guó)新發(fā)胃癌患者中超過(guò)70%患者確診為進(jìn)展期胃癌或晚期胃癌,。傳統(tǒng)化療藥物已進(jìn)入瓶頸期,，晚期胃癌患者接受單獨(dú)化療的中位生存期難以超過(guò)1年，靶向HER2治療的曲妥珠單抗開(kāi)啟了胃癌靶向治療新時(shí)代,，可使HER2陽(yáng)性患者（約15%）的生存期顯著延長(zhǎng),。靶向藥物治療是腫瘤精準(zhǔn)治療的重要內(nèi)涵，由于高度的時(shí)空異質(zhì)性,，縱觀(guān)過(guò)去十年間胃癌靶向藥物研發(fā)的歷程,，失敗多，成功少,，至今HER2依然是胃癌領(lǐng)域唯一有明確獲益群體的治療靶點(diǎn),，即便初始抗HER2治療有效患者，也大多于1年內(nèi)發(fā)生耐藥而阻礙患者持續(xù)獲益,。此外,，最近非常火熱的以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療,，在胃癌領(lǐng)域也頻頻遭遇滑鐵盧,。因此，繼續(xù)挖掘新型潛在靶點(diǎn)以此開(kāi)展新靶向藥物的臨床研究,、探索靶向藥物耐藥機(jī)制并提出耐藥后治療策略,、明確免疫治療獲益群體及療效優(yōu)化策略、對(duì)藥物治療療效進(jìn)行精準(zhǔn)評(píng)價(jià)與監(jiān)測(cè)等,，依然是胃癌領(lǐng)域的研究重點(diǎn),。
自從2015年奧巴馬提出“精準(zhǔn)醫(yī)療”概念后，這一風(fēng)靡全球的口號(hào)催生了一系列包括組學(xué)手段及體外模型在內(nèi)的新技術(shù)快速發(fā)展,，而這些新技術(shù)的興起也如虎添翼,，促進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療大步向前。本文將從胃癌領(lǐng)域亟需的研究重點(diǎn)及新型技術(shù)在胃癌研究中的應(yīng)用加以概述,。胃癌潛在治療靶點(diǎn)的挖掘與驗(yàn)證 胃癌具有高度的瘤內(nèi)和瘤間異質(zhì)性,，同時(shí)瘤內(nèi)異質(zhì)性又具有時(shí)間和空間異質(zhì)性，高度的腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致其分子變異的多樣性,，因此進(jìn)行精確的分子分型是實(shí)現(xiàn)分子靶向藥物治療的前提,。在近幾年多組學(xué)手段的推動(dòng)下,，胃癌實(shí)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞層面從DNA到RNA到蛋白的分子分型，也實(shí)現(xiàn)了腫瘤微環(huán)境層面包括炎性細(xì)胞在內(nèi)的分子分型,，但由于很多分子分型研究尚未進(jìn)行后續(xù)的深入驗(yàn)證,，后續(xù)僅對(duì)胃癌領(lǐng)域目前具有前景的幾個(gè)治療靶點(diǎn)略加概述。1. 抗HER2治療 ToGA研究確立了曲妥珠單抗在HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者一線(xiàn)治療中的地位,，同時(shí)也確定了HER2在胃癌中的明星角色,，雖然后續(xù)多個(gè)靶向HER2藥物如帕妥珠單抗、拉帕替尼,、T-DM1在胃癌中研究均宣布失敗,，但靶向HER2的藥物研發(fā)并未停止，RC48-ADC是一種靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物,，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳?qǐng)F(tuán)隊(duì)在臨床前及I期臨床研究中發(fā)現(xiàn),，RC48-ADC不僅在HER2陽(yáng)性（IHC 3+或FISH擴(kuò)增）患者中有效，在HER2陰性（IHC 2+/FISH陰性）患者中也看到了療效,，有值得探索的前景,，基于此開(kāi)展了大樣本Ⅱ期臨床研究，入組上述HER2陽(yáng)性及陰性患者,，目前結(jié)果表明RC48-ADC非常有望成為胃癌治療的有效選擇,。DS-8201a也是一種靶向HER2的ADC類(lèi)藥物，基于其非?？捎^(guān)的Ⅰ期臨床研究結(jié)果,，Ⅱ期研究正在進(jìn)行中，期待其治療HER2陽(yáng)性患者的潛力,。ZW25是一種靶向HER2的新型雙特異性抗體,，靶點(diǎn)包括HER2 ECD4(曲妥珠單抗結(jié)合位點(diǎn))和HER2 ECD2(帕妥珠單抗結(jié)合位點(diǎn))，其Ⅱ期研究初步結(jié)果表明療效高耐受性好,，進(jìn)一步結(jié)果有待后續(xù)報(bào)道,。2. 抗血管生成治療 胃癌中第一個(gè)評(píng)估的抗血管生成藥物貝伐珠單抗以失敗而告終，但該類(lèi)其他藥物依然在胃癌中顯示出較好的前景,，探索不斷,。不管在胃癌二線(xiàn)單藥治療中還是聯(lián)合紫杉醇治療中，抗血管生成藥物雷莫蘆單抗都顯示出很好的治療效果,，以此奠定了雷莫蘆單抗在轉(zhuǎn)移性胃癌中標(biāo)準(zhǔn)二線(xiàn)治療的地位。阿帕替尼為我國(guó)自主研發(fā)的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑,，其靶點(diǎn)包括VEGFR-2,、c-kit等，在全國(guó)多中心Ⅲ期臨床研究中,，阿帕替尼三線(xiàn)或以上治療晚期胃癌患者,，可顯著延長(zhǎng)患者生存,，基于此，CFDA批準(zhǔn)阿帕替尼用于胃癌適應(yīng)證,。瑞戈非尼是一個(gè)口服的多靶點(diǎn)激酶抑制劑,，其Ⅱ期研究證實(shí)了瑞戈非尼在難治性胃癌中的有效性和安全性，不過(guò)最終結(jié)果尚需Ⅲ期研究證實(shí),。呋喹替尼是一個(gè)新型高選擇性靶向血管細(xì)胞VEGFR的小分子抑制劑,，其Ⅰ/Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，呋喹替尼聯(lián)合紫杉醇的有效性及安全性較好,，期待大樣本Ⅲ期臨床研究結(jié)果,。抗血管生成藥物在臨床研究的亞組分析中看到了東西方胃癌的差異,，同一藥物不同地區(qū)的臨床研究結(jié)果差異,，值得我們關(guān)注。3. 靶向Claudin 18.2治療 Claudin 18.2是在胃癌,、胰腺癌中特異高表達(dá)的膜蛋白分子,，IMAB362是一種嵌合型靶向Claudin18.2的抗體，在一項(xiàng)Ⅱ期FAST研究中,，IMAB362聯(lián)合化療對(duì)比單純化療一線(xiàn)治療晚期胃癌,，顯著延長(zhǎng)患者的PFS（7.9個(gè)月vs.4.8個(gè)月，P=0.0001）和OS（13.2個(gè)月vs.8.4個(gè)月,，P=0.0001）,，且耐受良好，該抗體的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中,。目前國(guó)內(nèi)針對(duì)此靶點(diǎn)的藥物研發(fā)非?；钴S，但不同的抗體在胃癌組織中的表達(dá)有差異,，選擇人群可能也會(huì)不同,，臨床研究中需要多探索并關(guān)注患者人群的差異。2019年ASCO會(huì)議報(bào)道了一項(xiàng)針對(duì)Claudin 18.2靶點(diǎn)的胃癌,、胰腺癌CAR-T細(xì)胞Ⅰ期臨床研究初步結(jié)果,，總體客觀(guān)有效率達(dá)33.3%，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),，顯示出一定的治療前景,。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科目前正在牽頭開(kāi)展靶向Claudin 18.2的胃癌、胰腺癌CAR-T治療,，結(jié)果期待中,。
4. PARP抑制劑、MET抑制劑、FGFR抑制劑 PARP抑制劑奧拉帕尼在攜帶BRCA突變的乳腺癌,、卵巢癌,、胰腺癌中均顯示出很好的療效，胃癌中的Ⅲ期GOLD研究以未達(dá)到研究終點(diǎn)而宣布失敗,，但亞組分析顯示,，奧拉帕尼可使部分患者獲益明顯，在胃癌中還是具有一定治療前景,，但需要明確獲益群體,，鉑類(lèi)藥物敏感腫瘤以及DNA修復(fù)蛋白缺陷人群可能會(huì)是選擇治療的靶人群，但臨床研究中不能把胃癌等同于卵巢癌或其他類(lèi)型的腫瘤,，仍要考慮胃癌的復(fù)雜性和特異性,。MET是一種跨膜酪氨酸激酶受體，與HGF結(jié)合引發(fā)下游級(jí)聯(lián)反應(yīng),。前期研究中發(fā)現(xiàn),，不管是靶向MET抗體還是小分子抑制劑，在MET表達(dá)陽(yáng)性的胃癌研究中均以失敗而告終,，由于胃癌中MET表達(dá)檢測(cè)無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),，導(dǎo)致不同研究中MET陽(yáng)性表達(dá)率不同，我們中心前期研究發(fā)現(xiàn)MET擴(kuò)增與MET磷酸化呈顯著正相關(guān),，MET擴(kuò)增或磷酸化患者可能是靶向MET抑制劑volitinib的獲益群體,，而在我中心開(kāi)展的volitinib的Ⅰ期研究初步結(jié)果表明，MET擴(kuò)增患者的有效率約40%,，顯示出較好的前景,，但由于胃腺癌患者中MET擴(kuò)增比例很低，約1%~2%,，這對(duì)開(kāi)展臨床研究篩選患者非常困難,，而且這類(lèi)患者多數(shù)發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移，沒(méi)有可測(cè)量的病灶,，疾病進(jìn)展迅速,，導(dǎo)致現(xiàn)行腫瘤評(píng)估體系無(wú)法判斷療效，將此類(lèi)患者排除在外,，后續(xù)是否繼續(xù)開(kāi)展針對(duì)MET通路的藥物研究,，需要解決這些問(wèn)題才可能進(jìn)行下去。FGFR2擴(kuò)增在眾多腫瘤中陸續(xù)報(bào)道,，胃癌中擴(kuò)增比例約為1.8%~19.3%,。一項(xiàng)對(duì)比FGFR抑制劑AZD4547與紫杉醇治療一線(xiàn)化療失敗后FGFR2擴(kuò)增的晚期胃癌患者的有效性研究，結(jié)果顯示兩組的PFS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,，AZD4547耐受性良好,，AZD4547的反應(yīng)程度與FGFR2擴(kuò)增倍數(shù)成正相關(guān),，提示對(duì)于FGFR2高度擴(kuò)增的患者,，AZD4547可能效果更好,。
靶向藥物耐藥機(jī)制及可能的逆轉(zhuǎn)耐藥策略 胃癌中靶向治療相對(duì)落后，曲妥珠單抗依然是唯一一線(xiàn)靶向治療藥物,，而HER2也是胃癌明星分子,。由于曲妥珠單抗最先獲批用于乳腺癌的研究，因此大部分曲妥珠單抗耐藥機(jī)制研究來(lái)自于乳腺癌研究,，少部分來(lái)源于胃癌研究,。已有的證據(jù)表明，HER2之外的膜受體會(huì)引起靶向HER2治療繼發(fā)耐藥,，如MET及其配體HGF過(guò)表達(dá)會(huì)降低曲妥珠單抗敏感性,、膜受體IGF-1R上調(diào)也與曲妥珠單抗耐藥有關(guān)、EphA2表達(dá)上調(diào)會(huì)引發(fā)曲妥珠單抗耐藥,、HER4受到其配體NRG1激活參與曲妥珠單抗耐藥,；HER2下游PI3K/AKT通路激活引起繼發(fā)耐藥，眾多分子出現(xiàn)異?？梢酝ㄟ^(guò)激活PI3K/AKT信號(hào)通路參與曲妥珠單抗耐藥,，如PIK3CA激活突變、PTEN缺失,、ERBB2/4突變,、NF1突變等；周期相關(guān)分子通路改變引起繼發(fā)耐藥,，如Cyclin D1,、CDK4/6上調(diào)等均可引起曲妥珠單抗耐藥。眾所周知,，耐藥是非常復(fù)雜的過(guò)程,，眾多研究均運(yùn)用體外傳統(tǒng)的細(xì)胞系及動(dòng)物模型進(jìn)行耐藥機(jī)制探索，研究結(jié)果往往與患者本身耐藥差異較大,，因此與臨床患者用藥最接近的耐藥模型是探索耐藥的最佳平臺(tái),。我們團(tuán)隊(duì)前期基于與患者腫瘤特征最為接近的PDX（patient-derived xenograft）模型，運(yùn)用模擬患者給藥法構(gòu)建了曲妥珠單抗耐藥PDX模型以及其他靶向HER2藥物如pyrotinib耐藥PDX模型,?；谇字閱慰鼓退幥昂驪DX模型，我們運(yùn)用多組學(xué)方法全方位探索了曲妥珠單抗耐藥機(jī)制,，發(fā)現(xiàn)耐藥后DNA水平無(wú)明顯變異,，而轉(zhuǎn)錄組水平和蛋白水平發(fā)生了眾多分子的表達(dá)改變，涉及多條通路,，如HER2家族等膜受體,、PI3K/AKT通路,、MAPK通路、WNT通路,、細(xì)胞周期和DNA損傷修復(fù)通路等,。對(duì)這些分子或通路的抑制劑進(jìn)行驗(yàn)證，綜合抑瘤效果和毒副作用,，發(fā)現(xiàn)HER3抗體或細(xì)胞周期抑制劑聯(lián)合曲妥珠單抗可能是較好的逆轉(zhuǎn)耐藥策略,。2019年ASCO會(huì)議再次將HER3抗體推到風(fēng)口浪尖，其可很好逆轉(zhuǎn)肺癌EGFR靶向治療耐藥,，期待胃癌中HER3單抗的好結(jié)果,。關(guān)于細(xì)胞周期抑制劑聯(lián)合曲妥珠單抗的逆轉(zhuǎn)耐藥性，很早在乳腺癌體外研究中證實(shí),，雖然目前尚無(wú)在胃癌中的研究,，但基于我們中心的一項(xiàng)類(lèi)似的Ⅰ期臨床研究，推測(cè)出細(xì)胞周期抑制劑聯(lián)合曲妥珠單抗的逆轉(zhuǎn)耐藥效果,。該項(xiàng)Ⅰ期臨床研究旨在評(píng)價(jià)靶向HER2的pyrotinib聯(lián)合細(xì)胞周期抑制劑在HER2陽(yáng)性胃癌中的療效與安全性,，目前已入組可評(píng)價(jià)的5例患者中，3例患者PR,，1例患者SD,，1例患者PD，顯示出非常好的治療前景,，期待研究的最終結(jié)果,。近年來(lái)，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫治療在眾多腫瘤的治療中取得突破性進(jìn)展,。但免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療存在有效率偏低的缺點(diǎn),，如何尋找到可靠的生物標(biāo)志物篩選出免疫治療獲益靶人群成為免疫治療的焦點(diǎn)問(wèn)題。目前已開(kāi)展的多個(gè)臨床試驗(yàn)探索免疫治療在胃癌中的作用,，有效率大概在15%左右,。結(jié)合多個(gè)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，PD-L1表達(dá)作為胃癌免疫治療的生物標(biāo)志物結(jié)論不一,。在KEYNOTE-059隊(duì)列1中,，pembrolizumab單藥治療的有效率在PD-L1陽(yáng)性及PD-L1陰性患者中分別為22.7% 和8.6%，隊(duì)列2也有類(lèi)似的結(jié)果,，pembrolizumab聯(lián)合化療在PD-L1≥1的胃癌患者中有效率達(dá)到68.8%,，而PD-L1陰性的患者有效率為37.5% 。Saori Mishima等人研究也發(fā)現(xiàn)PD-L1陽(yáng)性患者接受nivolumab單藥治療后有效率顯著高于PD-L1陰性患者(57% vs.13%),。但在KEYNOTE-061研究中,，PD-L1陽(yáng)性患者接受免疫治療對(duì)比化療并未顯示出明顯優(yōu)勢(shì)。有趣的是,，通過(guò)KEYNOTE-061亞組分析發(fā)現(xiàn),，在PD-L1 CPS評(píng)分≥10的患者中,，pembrolizumab組的生存期顯著延長(zhǎng)。KEYNOTE-062研究聯(lián)合化療的失敗引起大家的極大關(guān)注與討論,，聯(lián)合化療的近期療效RR的提高并未有轉(zhuǎn)化為生存期的延長(zhǎng),，甚至低于單藥PD-1，兩者的聯(lián)合產(chǎn)生了什么后續(xù)變化,？未來(lái)免疫檢查點(diǎn)抑制劑在胃癌中的研究應(yīng)該選擇什么人群,、什么Partner，需要我們重新思考,。MSI-H腫瘤具有較高的免疫源性，在多種MSI-H腫瘤中免疫治療顯示出較好的療效,。在KEYNOTE-059試驗(yàn)中,，MSI-H胃癌患者對(duì)比非MSI-H患者的客觀(guān)有效率分別為57.1% 和9.0%。EBV感染相關(guān)胃癌（EBVaGC）具有特殊的分子表型及免疫學(xué)特征,。EBVaGC具有基因組廣泛甲基化,、PIK3CA、ARIDIA等基因高頻突變,、并具有PD-L1/PD-L2高表達(dá)等特點(diǎn),。其病理多表現(xiàn)為淋巴上皮樣腫瘤，具有較高的免疫源性,，但EBVaGC免疫治療的臨床數(shù)據(jù)目前較少,。2018年，Seung Tae Kim等在Ⅱ期單臂臨床研究中報(bào)道,，入組的61例胃癌患者中,，共有6例患者明確為EBV陽(yáng)性，7例患者明確為MSI-H,。7例MSI-H患者,，6人有效（3例CR，3例PR）,，有效率87.5%,。6例EBV陽(yáng)性患者均取得PR，有效率100%,。MSI-H患者和EBV患者無(wú)重合,。PD-L1陽(yáng)性患者有效率50%，PD-L1陰性患者有效率0%,。另外,，研究發(fā)現(xiàn)高TMB患者有效率較高。我國(guó)中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院的徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)最新報(bào)道,，接收PD-1單抗治療的晚期胃癌中,，高TMB患者獲益更明顯,，PD-L1陽(yáng)性患者有生存期獲益的趨勢(shì)，4例EBVaGC患者接受免疫治療后中只有1例患者達(dá)到PR,。因此,，PD-L1表達(dá)水平、MSI狀態(tài),、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）及EBV狀態(tài)可能是胃癌免疫治療的潛在生物標(biāo)志物,。此外，新的胃癌免疫治療生物標(biāo)志物也在探索中,，如胃癌的影像學(xué)特征,、ctDNA、腸道菌群及腫瘤微環(huán)境等,。在尋找合適的獲益群體同時(shí),，免疫治療療效優(yōu)化尚需探索聯(lián)合免疫治療策略，如免疫聯(lián)合免疫治療,、免疫聯(lián)合靶向治療,、免疫聯(lián)合化療等，這也是胃癌免疫治療探究的熱點(diǎn)及前進(jìn)的方向,。2019年ASCO會(huì)議上KEYNOTE-062卻給了聯(lián)合免疫治療一個(gè)難以解釋的結(jié)果,，免疫治療聯(lián)合化療對(duì)比化療并不顯著延長(zhǎng)患者的生存期，而對(duì)比pembrolizumab單藥治療效果更差,。但我國(guó)中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)的18例胃癌研究結(jié)果表明,，PD-1單抗特瑞普利單抗聯(lián)合XELOX一線(xiàn)治療的有效率達(dá)66.7%，安全性良好,，這說(shuō)明PD-1單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療胃癌具有較好的前景,，大樣本Ⅲ期研究正在進(jìn)行中。關(guān)于未來(lái)免疫聯(lián)合治療方案的選擇及其在胃癌規(guī)范診療中的地位仍需進(jìn)一步的探討,。療效精準(zhǔn)評(píng)價(jià)與監(jiān)測(cè)手段 精準(zhǔn)藥物治療離不開(kāi)療效的精準(zhǔn)評(píng)價(jià)與監(jiān)測(cè),，由于胃癌高度異質(zhì)性、胃癌發(fā)生臟器的空腔性,、及腹膜轉(zhuǎn)移隱匿性或難以評(píng)價(jià)性等特點(diǎn),，對(duì)胃癌的精準(zhǔn)療效評(píng)價(jià)提出了更高的要求。傳統(tǒng)影像學(xué)評(píng)價(jià)的RECIST標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于空腔臟器的評(píng)價(jià)受胃擴(kuò)張程度影響,，且影像學(xué)評(píng)價(jià)具有滯后性,，形態(tài)學(xué)改變往往遲于組織學(xué)改變，對(duì)療效的監(jiān)控不及時(shí),，且對(duì)于當(dāng)今熱門(mén)的免疫治療療效評(píng)價(jià)更具有挑戰(zhàn)性,。下面擬從新型影像學(xué)技術(shù)、組織/血液水平,、體外模型水平,、特異免疫治療療效評(píng)價(jià)層面加以概述,。1. 新型醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù) 新型影像學(xué)技術(shù)正在從形態(tài)成像進(jìn)一步深入至功能成像層面，從宏觀(guān)到微觀(guān),，全方位,、可重復(fù)性、定量解析胃癌治療過(guò)程中的變化特征,。如,，多能譜CT 結(jié)合碘濃度攝取，可實(shí)現(xiàn)定量的療效評(píng)估信息,。另一方面,，磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）技術(shù)也使精準(zhǔn)定量的醫(yī)學(xué)影像學(xué)療效評(píng)估成為可能,，通過(guò)治療過(guò)程中腫瘤組織ADC值定量改變更早發(fā)現(xiàn)治療療效改變,。隨著研究的深入及人工智能醫(yī)學(xué)的發(fā)展，影像組學(xué)逐漸被應(yīng)用于臨床精準(zhǔn)療效評(píng)估中,，如Sun R等于2018年報(bào)道，影像組學(xué)結(jié)合其他組學(xué)可以預(yù)測(cè)實(shí)體瘤患者腫瘤組織CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)及抗PD-1/PD-L1治療療效,。此外,，對(duì)于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院季加孚教授等人基于胃癌原發(fā)灶和鄰近腹膜的定量CT影像組學(xué)特征,，成功運(yùn)用影像組學(xué)預(yù)測(cè)胃癌隱匿性腹膜轉(zhuǎn)移,。此外，核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)則從分子功能成像層面實(shí)現(xiàn)對(duì)療效的評(píng)價(jià)與監(jiān)測(cè),。核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)多種核素的應(yīng)用,，拓展了核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)的應(yīng)用范疇。核醫(yī)學(xué)顯像實(shí)現(xiàn)了從非特異性18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose,，18F-FDG）成像到各種核素標(biāo)記探針的腫瘤功能成像,。我們中心前期利用64Cu標(biāo)記曲妥珠單抗成功用于小鼠PDX模型及患者的全身現(xiàn)象，68Ga標(biāo)記的HER2親合體也可以特異性實(shí)時(shí)監(jiān)控腫瘤組織內(nèi)HER2表達(dá)情況,，對(duì)篩選靶向治療適宜患者或監(jiān)控治療療效具有重要價(jià)值,，并可克服腫瘤組織體外檢測(cè)HER2表達(dá)異質(zhì)性問(wèn)題，有助于實(shí)現(xiàn)惡性腫瘤從宏觀(guān)到微觀(guān)的療效精準(zhǔn)評(píng)價(jià),。2. 組織/血液水平分子分型組學(xué)技術(shù) 以高通量測(cè)序?yàn)榇淼慕M學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展使腫瘤進(jìn)入了微觀(guān)的分子分型時(shí)代,，胃癌領(lǐng)域分子分型的研究也較多，從腫瘤細(xì)胞的DNA水平,、RNA水平,、蛋白水平、甲基化水平,、非編碼RNA水平等,，到腫瘤微環(huán)境中包括炎性細(xì)胞在內(nèi)的單細(xì)胞水平測(cè)序,，均證實(shí)胃癌是異質(zhì)性非常高的腫瘤。由于目前高通量測(cè)序在包括質(zhì)控,、生物信息學(xué)分析等眾多環(huán)節(jié)尚無(wú)明確的共識(shí),，導(dǎo)致不同的分型研究對(duì)胃癌的分型結(jié)果不同，所有分型結(jié)果能否用于指導(dǎo)臨床尚需驗(yàn)證,，在此不一一贅述,。但基于已有的分型研究，大部分研究都是基于分期較早的胃癌患者,，而針對(duì)中國(guó)特色的比例很高的晚期胃癌精確分型尚缺乏,，基于此，我中心沈琳教授于2019年?duì)款^啟動(dòng)了中國(guó)進(jìn)展期胃癌基因圖譜計(jì)劃,，擬納入1000例患者,，期待中國(guó)特異的進(jìn)展期胃癌分子分型結(jié)果，并以此制定適合中國(guó)人群的高通量測(cè)序指南或共識(shí),。高通量組學(xué)的快速發(fā)展使液體活檢技術(shù)成為可能,，以CTC和ctDNA為代表的液體活檢技術(shù)以操作簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng),、實(shí)時(shí)性等特點(diǎn)成為近幾年腫瘤研究的熱點(diǎn),，尤其在克服腫瘤組織異質(zhì)性及實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。CTC是較早研究的液體活檢技術(shù),，隨著各種新技術(shù)的發(fā)展,，CTC研究也從最初的單純計(jì)數(shù)到精確分子分型研究，如可以檢測(cè)CTC中多種分子的表達(dá)以及CTC單細(xì)胞測(cè)序,、CTC成瘤研究等,。對(duì)ctDNA的研究，也從剛開(kāi)始的ctDNA濃度測(cè)定,、ctDNA水平個(gè)別分子的變異檢測(cè),，到整個(gè)ctDNA水平多分子靶向捕獲測(cè)序或全外顯子測(cè)序甚至全基因組測(cè)序等，在指導(dǎo)患者靶向治療選擇或監(jiān)測(cè)耐藥等方面提供重要價(jià)值,。除CTC和ctDNA兩大液體活檢手段外,，外泌體（exosome）逐漸成為腫瘤研究的新寵，尤其在腫瘤轉(zhuǎn)移等領(lǐng)域,，關(guān)注較大,。由于外泌體是一個(gè)完整的囊泡，含有腫瘤細(xì)胞大部分成分,，既可以研究其功能又可以運(yùn)用多種手段研究其分型,。我們中心前期針對(duì)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者腹水外泌體進(jìn)行了探索，初步結(jié)果表明在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移中，外泌體發(fā)揮重要作用,，針對(duì)發(fā)揮作用的具體分子尚有待一一探索,。3. 體外模型指導(dǎo)的療效評(píng)價(jià) 眾所周知，即便有明確靶點(diǎn)的靶向治療,，也有相當(dāng)一部分患者由于腫瘤異質(zhì)性對(duì)治療無(wú)效,，“以身試藥”無(wú)疑是一種理想化指導(dǎo)藥物選擇方式，但真正的“以身試藥”危害很大,，臨床不可行,，基于此，“患者替身”便應(yīng)運(yùn)而生,?！盎颊咛嫔怼笔怯没颊吣[瘤在體外進(jìn)行藥物敏感性檢測(cè)，以此指導(dǎo)患者的治療,。這些體外模型有人源化PDX模型,、類(lèi)器官（organoid）、原代培養(yǎng)CR細(xì)胞,、mini-PDX模型,、super-PDX模型等，不同模型各有利弊,，如PDX模型是新藥研發(fā)的最佳平臺(tái),，可以模擬患者的藥物攝取與代謝等，與患者藥物敏感性一致性高,，并可作為活體組織庫(kù)長(zhǎng)期保存，但具有操作周期長(zhǎng),、花銷(xiāo)大等缺點(diǎn),；類(lèi)器官是一種體外的三維細(xì)胞培養(yǎng)，可以很好模擬患者腫瘤結(jié)構(gòu)特征,，操作周期不長(zhǎng),，但其操作條件要求較苛刻，且能否長(zhǎng)期保存尚無(wú)定論,；原代培養(yǎng)CR細(xì)胞類(lèi)似于體外培養(yǎng)的原代二維細(xì)胞,，無(wú)法模擬患者腫瘤的結(jié)構(gòu)特征，長(zhǎng)期培養(yǎng)也具有細(xì)胞分化等情況,，其操作周期短,，可批量進(jìn)行藥敏篩選；mini-PDX與super-PDX模型均是近幾年在PDX模型基礎(chǔ)上研發(fā)出的操作周期較短的模型平臺(tái),，操作是一次性的,，較簡(jiǎn)單，與患者藥物敏感性一致性尚需臨床大樣本進(jìn)行驗(yàn)證,。4. 免疫治療精準(zhǔn)療效評(píng)價(jià) 免疫治療是目前腫瘤學(xué)應(yīng)該最火熱的領(lǐng)域,，不同于傳統(tǒng)療效評(píng)價(jià),，免疫治療具有免疫相關(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（immune-related response criteria，irRC）,，此標(biāo)準(zhǔn)是在WHO標(biāo)準(zhǔn)上提出的,，將可測(cè)量的新發(fā)病灶計(jì)入總的腫瘤負(fù)荷，并與基線(xiàn)腫瘤負(fù)荷進(jìn)行比較,。此外,，2014年ESMO年會(huì)提出了免疫相關(guān)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（immune-related response evaluation criteria in solid tumors，irRECIST）,，該標(biāo)準(zhǔn)與irRC標(biāo)準(zhǔn)的主要差異在于減少了靶病灶,，明確了靶病灶和非靶病灶、可測(cè)量和不可測(cè)量病灶,、淋巴結(jié)病灶的測(cè)量等處理方法,。隨后，2017年又發(fā)表了在免疫治療臨床試驗(yàn)中適用的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)即iRECIST標(biāo)準(zhǔn),，該標(biāo)準(zhǔn)是以RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)為基準(zhǔn),，對(duì)靶病灶、非靶病灶,、新病灶分別進(jìn)行評(píng)價(jià),。各個(gè)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的詳細(xì)描述在此不再一一贅述。臨床對(duì)于免疫治療的評(píng)價(jià),，要特別注意假進(jìn)展和超進(jìn)展患者的鑒別,，隨著研究的深入，只用常規(guī)影像學(xué)評(píng)價(jià)手段難以真正對(duì)免疫治療療效進(jìn)行準(zhǔn)確判斷,，組織與血液水平的分子或細(xì)胞分型也是研究的熱點(diǎn),，尤其是腫瘤免疫微環(huán)境中免疫細(xì)胞分類(lèi)及免疫相關(guān)分子表達(dá)引起關(guān)注。總之,，隨著科學(xué)的進(jìn)步,，各種新技術(shù)正快速發(fā)展，如人工智能技術(shù)聯(lián)合各種組學(xué)手段,，已在醫(yī)學(xué)中展現(xiàn)美好的前景,，正如同腫瘤治療需要多學(xué)科參與一樣,，雖然目前還存在各種缺陷,，胃癌的精準(zhǔn)療效評(píng)價(jià)也離不開(kāi)多手段的完美配合,。
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