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9 月 20 日,，美國(guó) FDA 正式批準(zhǔn)了 Rybelsus（口服索馬魯肽）的上市申請(qǐng),，用于飲食、運(yùn)動(dòng)結(jié)合用于改善 II 型糖尿病患者的血糖控制,。 
今天,，內(nèi)分泌時(shí)間就帶你回顧一下 GLP-1 降糖藥的發(fā)展歷程，以及為何口服索馬魯肽的上市會(huì)引起這么大的轟動(dòng),。
胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種由回腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的腦腸肽,，它通過(guò)作用于 GLP-1 受體，刺激胰島素分泌,、抑制胰高血糖素分泌,、增加胰島素敏感性、刺激胰島 β 細(xì)胞增殖并抑制其凋亡,，從而促進(jìn)葡萄糖代謝過(guò)程,。另外，它還能夠延緩胃腸道排空,、抑制食欲,，從而一定程度上控制糖的攝入。在通常情況下,，人體中的 GLP-1 會(huì)在用餐后受葡萄糖的刺激而分泌,，但很快又會(huì)被二肽基酶-4（DPP-4）降解，部分經(jīng)腎臟排出體外。研究顯示,，GLP-1 除了控制血糖之外,，還有諸多益處。它可以減少肝糖原的分解,、增加肝臟葡萄糖的攝取與肝糖原的合成,，增加肝脂肪分解、促進(jìn)游離脂肪酸合成,；它可以增加心輸出量,，降低高血壓并保護(hù)心肌,；它可以保護(hù),、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，增強(qiáng)認(rèn)知功能,，減少神經(jīng)源性休克及抑郁癥的發(fā)生,。研究顯示，II 型糖尿病患者普遍存在 GLP-1 分泌水平明顯下降的情況,，加上 GLP-1 的特殊血糖控制機(jī)制,，使得 GLP-1 用于控制 II 型糖尿病患者血糖成為一條新的思路。但如何解決 GLP-1 快速降解,、延長(zhǎng)其半衰期成了擺在科學(xué)家面前的最大難題,。當(dāng)然，思路也分為兩條,，一是研制 DDP-4 抑制劑,，另一種則是開(kāi)發(fā)半衰期較長(zhǎng)的 GLP-1 類似物以延長(zhǎng)其生物學(xué)效應(yīng)。DPP-4 抑制劑的第一代產(chǎn)品西他列汀于 2006 年獲批上市,。而通過(guò)尋找 GLP-1 的動(dòng)物源性類似物,，研究人員找到了蜥蜴毒素中的 GLP-1 類似物，艾塞那肽應(yīng)運(yùn)而生,。但由于非同源問(wèn)題,，人體會(huì)對(duì)其產(chǎn)生特異抗體，因此研究人員開(kāi)始尋找改造人源 GLP-1 的最佳方案,。索馬魯肽便是基于這一思路研制出來(lái)的產(chǎn)品,。在對(duì) GLP-1 氨基酸進(jìn)行編輯的過(guò)程中研究人員發(fā)現(xiàn)，若將第 8 位丙氨酸（Ala8）替換為 α-氨基異丁酸,，不僅可以保持 GLP-1 的受體親和力,，而且可以抵抗 DPP-4 的酶解作用。另外,，研究人員通過(guò)對(duì)脂肪酸側(cè)鏈的進(jìn)一步修飾,，完善其氨基酸側(cè)鏈的結(jié)構(gòu),、長(zhǎng)度，并改進(jìn)與 GLP-1 的脂肪酸側(cè)鏈接頭,，增強(qiáng)了 GLP-1 與白蛋白的可逆結(jié)合,，從而延緩了其在腎臟的清除。通過(guò)不懈努力,，索馬魯肽的半衰期達(dá)到了 165 小時(shí)之久,，并在 2017 年獲批上市，成為每周注射一次的 GLP-1 制劑,。而因其良好的控糖效果,，相對(duì)方便的控糖方式（一周注射一次，依從性相對(duì)較好）,，比胰島素更大的安全窗,，以及其在心血管、神經(jīng)等系統(tǒng)所發(fā)揮的諸多益處,，使得索馬魯肽廣受歡迎。2017 年美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)（AACE）聯(lián)合美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（ACE）共識(shí)聲明中將 GLP-1 受體激動(dòng)劑列為一線治療選擇之一,。 2017 年《中國(guó) 2 型糖尿病防治指南》中也將 GLP-1 受體激動(dòng)劑列入二聯(lián)降糖治療選擇之一,，并于 2018 年由國(guó)內(nèi)臨床專家共同制定了《GLP-1 受體激動(dòng)劑臨床應(yīng)用專家指導(dǎo)意見(jiàn)》。 由于攜帶方便,、使用便捷等原因,，口服藥物一直受到廣大患者的「青睞」。但由于索馬魯肽為多肽類藥物,，想要實(shí)現(xiàn)口服,、腸道吸收就必須面臨腸道中多種肽酶降解的挑戰(zhàn)。研究人員通過(guò)將索馬魯肽與小分子吸收增強(qiáng)劑 SNAC 結(jié)合形成口服配方,，與 SNAC 的結(jié)合使得索馬魯肽能夠在胃部完成吸收,，并且 SNAC 的部分溶解能夠在胃內(nèi)局部形成相對(duì)高的 pH 環(huán)境，從而提高索馬魯肽的溶解度,，減少胃內(nèi)肽酶的降解作用,。通過(guò) 10 項(xiàng) PIONEER 臨床試驗(yàn)，研究 9543 名 II 型糖尿病成人患者后,，研究人員發(fā)現(xiàn)口服索馬魯肽在降低糖化血紅蛋白,、減輕體重等方面表現(xiàn)出眾。我們相信,，口服索馬魯肽的上市必將給II型糖尿病患者帶來(lái)益處,，也相信會(huì)出現(xiàn)更多、更便捷,、更長(zhǎng)效,、更廉價(jià),、更安全的藥物被研發(fā)出來(lái)用于治療糖尿病。參考文獻(xiàn)： 1.https://www./news-events/press-announcements/fda-approves-first-oral-glp-1-treatment-type-2-diabetes2. MeierJJ. GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetesmellitus. Nat Rev Endocrinol. 2012,8(12):728-742.3. DilipSharma, Suril Verma, Shivani Vaidya, et al. Recent updates on GLP-1 agonists:Current advancements & challenges. Biomed Pharmacother. 2018,108:952-962.4. 中國(guó)內(nèi)分泌相關(guān)專家小組（統(tǒng)稱）.GLP-1受體激動(dòng)劑臨床應(yīng)用專家指導(dǎo)意見(jiàn)[J].中國(guó)糖尿病雜志.2018,26(5):353-361.5. Andersen et al. Glucagon-like peptide 1 in health and disease. Nature Reviews Endocrinology.2018
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