 摘要 流感嗜血桿菌（HI）感染是兒童常見的疾病,，臨床以菌血癥,、腦膜炎、肺炎,、中耳炎,、鼻竇炎和外陰陰道炎常見。目前引起感染的HI菌型以不定型菌株為主,，侵襲性感染臨床癥狀較嚴(yán)重,。病原診斷包括各種標(biāo)本的培養(yǎng)、核酸檢測,、抗原抗體檢測,。近年HI耐藥日益嚴(yán)重，但對第三代頭孢菌素敏感性較高,。本建議在闡述HI病原學(xué),、疾病負(fù)擔(dān)、細(xì)菌耐藥性和臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)上，對本病的診斷,、抗感染治療策略提出建議,，對疫苗預(yù)防提出新的思考。 流感嗜血桿菌（Haemophilus influenzae,，HI）是兒童呼吸道和生殖道標(biāo)本經(jīng)常分離到的條件致病菌之一[1,2,3],，是兒童社區(qū)獲得性肺炎[4]、細(xì)菌性中耳炎[5,6],、急性鼻竇炎,、結(jié)膜炎和青春前期女童細(xì)菌性陰道炎的常見病原菌[2]，也可侵入血流引起敗血癥,、化膿性腦膜炎,、肺炎和化膿性骨關(guān)節(jié)炎等侵襲性感染[7,8]，嚴(yán)重威脅兒童健康,。侵襲性HI疾病的定義為從無菌部位分離到HI的感染,。侵襲性HI疾病以5歲以下尤其是1歲以下兒童多見，可發(fā)生于無基礎(chǔ)疾病的個(gè)體,，臨床癥狀往往較嚴(yán)重,，病死率高，存活者常留有各種后遺癥[7,8,9,10],。非侵襲性HI疾病預(yù)后較好,，但因在兒童中發(fā)病率高，疾病負(fù)擔(dān)也很重,。為幫助廣大兒科醫(yī)生更好地認(rèn)識兒童HI疾病,，達(dá)到熟悉HI疾病特征、提高病原學(xué)診斷和精準(zhǔn)抗菌治療的目的,，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)感染學(xué)組,、中國兒童感染性疾病病原學(xué)及細(xì)菌耐藥監(jiān)測（infectious diseases surveillance of pediatrics，ISPED）協(xié)作組和中華兒科雜志編輯委員會(huì)組織國內(nèi)專家,，在綜合分析國內(nèi)外有關(guān)兒童HI疾病的病原學(xué)特點(diǎn),、疾病負(fù)擔(dān)、細(xì)菌耐藥表型,、臨床表現(xiàn),、實(shí)驗(yàn)檢測和疫苗研究等最新進(jìn)展的基礎(chǔ)上，經(jīng)過1年的醞釀及多次專家集中討論,，制定本建議,。 HI分為有莢膜的可分型和無莢膜的不定型兩類,?？煞中陀衋,、b、c,、d,、e和f 6種莢膜型（血清型），常分別縮寫為Hia,、Hib等,。不定型流感嗜血桿菌（non-typable Haemophilus influenzae，NTHi）無莢膜,，不與任何一種分型血清凝集,。少數(shù)情況下，有莢膜菌株為適應(yīng)環(huán)境會(huì)停止生成莢膜,，故單純血清分型會(huì)被誤判為NTHi,，需進(jìn)行莢膜基因檢測。近年來,，隨著Hib疫苗的廣泛接種,，Hib感染已少見，Hia和Hif在某些地區(qū)感染人群中的構(gòu)成比有所上升[3,6,7,8,9,11],，而NTHi成為全球HI疾病最常見的病原,。NTHi在鼻咽部定植過程中很容易在菌株間發(fā)生大片段DNA交換而獲得新的毒力因子，菌株侵襲力增強(qiáng),，并能抵御人體中性粒細(xì)胞和補(bǔ)體介導(dǎo)的殺菌作用[12,13,14],，從而具備引起侵襲性感染的能力。當(dāng)前,，NTHi已是侵襲性HI疾病的最常見病原[15],，尤其是4歲以下兒童和健康狀況有潛在嚴(yán)重問題（如免疫抑制）人群。 自1931年被發(fā)現(xiàn)以來，HI一直是兒童呼吸道感染的主要病原菌,，絕大多數(shù)為社區(qū)獲得性感染,。由于1歲以下兒童體內(nèi)HI抗體處于低水平[16]，鼻咽部抵御致病菌的正常菌群力量較為薄弱,，集體生活促進(jìn)個(gè)體間交互感染,，導(dǎo)致5歲以下尤其1歲以下兒童成為HI感染的高危人群[2,8,16,17]。HI疾病負(fù)擔(dān)包括非侵襲性和侵襲性兩個(gè)方面,。 1．非侵襲性HI疾?。?/p> 最為常見。我國ISPED協(xié)作組監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示,，HI是兒童醫(yī)院微生物室較常分離到的細(xì)菌之一[1],，絕大多數(shù)菌株來自下呼吸道感染患兒,，是引起兒童肺部感染的病原菌[3,4,18]。Wahl等[19]研究發(fā)現(xiàn),，全球兒童2000至2015年Hib疾病平均發(fā)病率0.15%,，最常引起的疾病是肺炎[3,6,7,17]。HI也是化膿性中耳炎,、急性鼻竇炎和結(jié)膜炎的主要病原菌,，以NTHi引起者最為常見[6]，但我國缺乏這3種疾病較大樣本的病原學(xué)研究,。ISPED研究中有較大部分菌株來自女性生殖道分泌物,，提示該菌也是青春前期女童外陰陰道感染的常見病原[2]。 2．侵襲性HI疾?。?/p> 病情較重,，病死率高，后遺癥多,。2000至2015年全球Hib腦膜炎平均發(fā)病率為5/10萬,，病死率達(dá)19%[19]。我國2006至2013年4個(gè)城市Hib腦膜炎的估算發(fā)病率不到1/10萬[20],，低于全球水平[19],。但近年世界各地侵襲性HI疾病發(fā)生率均有明顯上升趨勢，NTHi是最常見菌型,，引起的侵襲性感染病死率也最高,，絕大多數(shù)為1歲以下嬰兒[7,8]。我國一項(xiàng)時(shí)間跨度5年的多中心研究也顯示,，HI侵襲性疾病患兒主要集中分布在最近2年[21],，與世界各地本病逐漸增多的流行趨勢一致。 兒童HI感染以5歲以下尤其1歲以下嬰兒多見,，冬春季節(jié)高發(fā)。不同地區(qū)或同一地區(qū)的不同年份,，因氣候條件存在差異,，HI感染的高峰季節(jié)可能會(huì)前移或后移。肺炎,、急性中耳炎,、急性鼻竇炎、結(jié)膜炎和青春期前期女童外陰陰道炎是兒童較常見的非侵襲性HI疾病[2,19],；侵襲性HI疾病以菌血癥性肺炎,、化膿性腦膜炎和無明確病灶的敗血癥較為常見[15]，感染中毒癥狀相對較重,，嚴(yán)重者可發(fā)生感染性休克,。 1．肺炎： 近年大多數(shù)HI肺炎由NTHi引起[3,6,11,22],，嬰兒多見，可為原發(fā)感染,，也常繼發(fā)于流感病毒等感染之后,，起病較緩，常有發(fā)熱,、咳嗽,、氣促表現(xiàn)，可能出現(xiàn)百日咳樣痙攣性咳嗽,，有時(shí)伴喘息,，可有感染中毒癥狀。肺部聽診可聞及細(xì)濕性啰音,。病灶融合則有實(shí)變體征,。外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)可增高，以中性粒細(xì)胞增高多見,，有時(shí)伴淋巴細(xì)胞相對或絕對增高,，需與百日咳鑒別。胸X線片可呈線狀滲出,、過度通氣及斑片狀,、粟粒狀陰影。大多數(shù)肺炎為非侵襲性感染,；少部分為菌血癥性肺炎[23],，全身癥狀較重，可合并膿胸,、肺膿腫,、腦膜炎、化膿性關(guān)節(jié)炎等并發(fā)癥,。 2．急性中耳炎： 發(fā)病前常有上呼吸道感染病史,，主要表現(xiàn)為短期內(nèi)突然發(fā)生的耳痛伴急性充血、積液和聽力減退,，可見鼓室穿孔并流膿,，穿孔后疼痛癥狀減輕，可合并乳突炎,。常有發(fā)熱、食欲減退等全身癥狀,，嚴(yán)重者可并發(fā)顱內(nèi)感染,。 3．急性鼻竇炎： 多與鼻炎同時(shí)存在，主要癥狀有鼻塞,、流涕,、咳嗽,、頭痛，伴隨癥狀以嗅覺障礙和聽力下降常見,，持續(xù)時(shí)間常在10 d以上,。體格檢查可見下鼻甲充血腫大，中鼻道,、咽后壁可見黏（膿）性分泌物,。鼻竇CT掃描顯示竇口鼻道復(fù)合體或鼻竇黏膜病變，密度增高,。 4．結(jié)膜炎： 在日托中心多見,，可導(dǎo)致暴發(fā)流行。臨床表現(xiàn)為結(jié)膜充血及膿性分泌物,。 5．外陰陰道炎： 好發(fā)年齡為學(xué)齡前兒童,。HI菌株多為呼吸道來源[24]?；純和植砍溲?、疼痛癥狀較為明顯，分泌物較多,，部分患兒可同時(shí)有泌尿道感染而出現(xiàn)尿路刺激癥,。對癥狀反復(fù)的HI陰道炎，應(yīng)警惕患兒同時(shí)存在反復(fù)HI呼吸道感染可能,。 6．化膿性腦膜炎： 絕大多數(shù)為1歲以下嬰兒,，多無基礎(chǔ)疾病，常有咳嗽,、流涕等前驅(qū)癥狀,，經(jīng)數(shù)日或1周以后出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高和腦膜刺激征表現(xiàn)?；純嚎赏瑫r(shí)有敗血癥,、菌血癥性肺炎等表現(xiàn)。腦脊液呈化膿性改變,，涂片檢查可見革蘭陰性短小球桿菌,。HI引起的化膿性腦膜炎病死率高，存活者常有聽力受損,、腦積水,、癲癇、腦癱等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[8],。 7．?dāng)⊙Y： 常有發(fā)熱,，感染中毒癥狀重，可發(fā)生感染性休克,。血培養(yǎng)HI陽性或分子診斷檢測到HI核酸可確診,。 8．其他： HI引起的化膿性骨關(guān)節(jié)炎,、心包炎等疾病相對少見。 四,、病原診斷 1．細(xì)菌培養(yǎng)： 細(xì)菌培養(yǎng)是診斷HI感染的金標(biāo)準(zhǔn),，建議盡量在抗菌藥物使用前采集標(biāo)本并及時(shí)接種。標(biāo)本采集和HI培養(yǎng)建議如下,，（1）分泌物中痰液是肺炎患兒最常采用的標(biāo)本,，不能自主咳痰的嬰幼兒可經(jīng)負(fù)壓吸引取痰；肺泡灌洗液定量接種與臨床的相關(guān)性優(yōu)于痰標(biāo)本[25],，對有纖維支氣管鏡檢查指征者優(yōu)先考慮,，但要注意使用的麻醉劑會(huì)抑制細(xì)菌生長；痰液接種前先進(jìn)行質(zhì)量評估,，痰液涂片每低倍視野白細(xì)胞計(jì)數(shù)>25個(gè),，上皮細(xì)胞數(shù)<10個(gè)為合格痰液。鼻竇炎患兒取鼻或中鼻道膿性分泌物,。外陰陰道炎患兒直接從陰道收集分泌物,。上述標(biāo)本采集后立即常溫轉(zhuǎn)運(yùn)接種，采用分區(qū)劃種半定量法接種,，同時(shí)報(bào)告正常菌群的半定量結(jié)果,。HI培養(yǎng)半定量結(jié)果' '以上生長者考慮其為病原菌可能性大。此外,，若HI是標(biāo)本培養(yǎng)唯一獲得的細(xì)菌,，無正常菌群生長，則' '和' '也應(yīng)考慮感染可能,。（2）膿液,，包括黏膜、軟組織和臟器來源者,?；撔灾卸坠哪ご┛讜r(shí)用軟干的采樣拭子收集中耳膿液，若鼓膜完整,，清潔耳道后行鼓膜穿刺術(shù)抽出中耳內(nèi)液體[25],。（3）血液為采集靜脈血培養(yǎng)，采集時(shí)應(yīng)從2個(gè)不同靜脈穿刺部位各采集1份血標(biāo)本,，每份血標(biāo)本根據(jù)體重定最低需血量：<8 kg 1 ml,，8~14 kg 3 ml，15~27 kg 5 ml,，>27 kg 5~10 ml或以上[25],。（4）化膿性腦膜炎采集腦脊液培養(yǎng)，標(biāo)本采樣量1 ml以上。胸水,、心包積液、腹水等各種體腔積液,、關(guān)節(jié)腔液,、骨髓等也是HI培養(yǎng)的合適標(biāo)本，建議注入血培養(yǎng)瓶增菌培養(yǎng),，以提高培養(yǎng)陽性率[25],。送檢細(xì)菌培養(yǎng)的所有標(biāo)本都不可以冷藏。對于無菌來源的標(biāo)本培養(yǎng)到HI者,，應(yīng)進(jìn)行血清分型,。有條件時(shí)可針對莢膜基因bexA或bexB進(jìn)行PCR檢測，提升莢膜分型的準(zhǔn)確性[15,26],。 2．涂片和革蘭染色： 腦脊液,、胸水、關(guān)節(jié)腔液,、中耳滲液等標(biāo)本可直接涂片及革蘭染色,，鏡下見革蘭陰性小球桿菌提示HI感染可能。 3．抗體和抗原檢測： HI感染性疾病,，尤其是侵襲性感染后,，血清抗體水平會(huì)明顯增加，檢測抗體水平有助于回顧性診斷,。針對NTHi尚無抗體檢測的方法,。對有莢膜的6型HI的快速抗原診斷方法，包括酶聯(lián)免疫吸附法和放射免疫法,，靈敏度高,，但需一定的設(shè)備要求，目前臨床并未開展,。 4．核酸檢測： 對無菌來源的標(biāo)本均可通過檢測HI核酸提高診斷率,。基于細(xì)菌16 S rDNA V3~V4區(qū)的高通量測序和宏基因組測序也有助于HI感染病原診斷[27],。 2016年中國ISPED和全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)的數(shù)據(jù)顯示，HI對氨芐西林的耐藥率已接近或超過60%[18,28],。Tsang等[29]研究不同型別HI對抗菌藥物的耐藥性,，發(fā)現(xiàn)NTHi菌株β內(nèi)酰胺酶陽性率是有莢膜菌株的2倍以上，提示HI對氨芐西林耐藥率大幅度上升與NTHi流行之間有關(guān)聯(lián),。近2年,，韓國和我國均出現(xiàn)較多β內(nèi)酰胺酶陽性氨芐西林-舒巴坦耐藥的HI[2,18,30]，這些菌株可能同時(shí)存在PBP3基因致病性變異[29]。我國2016至2017年HI對氨芐西林-舒巴坦的耐藥率已超過30%[28,31],，對頭孢呋辛,、阿奇霉素的耐藥率較高，絕大多數(shù)菌株對頭孢噻肟,、頭孢曲松,、美羅培南和左氧氟沙星敏感[28]。HI體外耐藥模式對臨床抗菌藥物選擇的指導(dǎo)意義見表1[22,29,32,33,34,35],。 不同地區(qū)可結(jié)合當(dāng)?shù)豀I體外藥敏特點(diǎn)選擇敏感抗菌藥物，對于已經(jīng)在進(jìn)行抗菌藥物治療者,，可結(jié)合表1的規(guī)則確定是否更改抗菌藥物,。 1．肺部感染： 輕癥肺炎推薦口服頭孢地尼或頭孢克肟等第三代頭孢菌素。重癥者應(yīng)靜脈用藥,，首選頭孢曲松[36],，50~80 mg/（kg·次），1次/d,，或選擇頭孢噻肟50 mg/（kg·次）,，每8小時(shí)1次，療程5~7 d,，有膿胸等肺部并發(fā)癥者療程酌情延長至2~4周甚至更長,。對大環(huán)內(nèi)酯類敏感的HI感染，若患兒對青霉素類,、頭孢菌素類過敏,，阿奇霉素可作為次選用藥。對阿奇霉素敏感的HI,，可能對克拉霉素耐藥,，兩者體外藥敏結(jié)果不完全一致，在選擇治療用藥時(shí)應(yīng)予注意[37],。 2．中耳炎： 局部治療包括清潔耳道,，引流膿液。HI對左氧氟沙星高度敏感,，可局部應(yīng)用左氧氟沙星滴耳液,。較重患兒可酌情考慮全身治療，如口服第三代頭孢菌素,；嚴(yán)重病例可酌情考慮靜脈滴注頭孢曲松,、頭孢噻肟等第三代頭孢菌素類藥物，治療總療程不少于7 d,。明確HI感染且對阿奇霉素敏感者可優(yōu)先予阿奇霉素口服,。由NTHi引起者因細(xì)菌極易在兒童中耳形成生物膜而致治療失敗,，可以考慮聯(lián)合應(yīng)用阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物抑制細(xì)菌生物膜的形成[38]，增強(qiáng)抗菌效果,。阿奇霉素劑量5~10 mg/（kg·次）,，1次/d，總量30 mg/kg,，3~5 d為1個(gè)療程,。 3．急性鼻竇炎： 抗菌藥物首選第三代頭孢菌素口服；嚴(yán)重病例可酌情考慮靜脈滴注頭孢曲松,、頭孢噻肟。治療療程為臨床癥狀明顯控制后7 d,。 4．結(jié)膜炎： 白天用左氧氟沙星滴眼液每次1~2滴,，每4~6小時(shí)1次，晚上使用左氧氟沙星眼膏,，直至病情痊愈,。必要時(shí)先用無菌生理鹽水沖洗。 5．外陰陰道炎： 局部清潔可用0.5%~1.0%的聚維酮碘溶液,?？咕幬锇ň植繎?yīng)用左氧氟沙星凝膠，多數(shù)能治愈,。生殖道菌株一般對β內(nèi)酰胺類抗菌藥物敏感率較高[2],，癥狀較重者也可口服阿莫西林-克拉維酸、頭孢呋辛或第三代頭孢菌素,。重癥感染者尤其同時(shí)合并呼吸道感染者可靜脈應(yīng)用前述抗菌藥物,，一般療程7~10 d。 6．無局部病灶的敗血癥： 首選頭孢曲松[36,39],，50~80 mg/（kg·次）,，1次/d，或選擇頭孢噻肟50 mg/（kg·次）,，每8小時(shí)1次,；重癥患者則可考慮碳青霉烯類抗菌藥物，如美羅培南,，20 mg/（kg·次）,，每8小時(shí)1次，療程1周,，伴隨中性粒細(xì)胞減少者美羅培南20~40 mg/（kg·次）,，每8小時(shí)1次，療程可適當(dāng)延長,。 7．化膿性腦膜炎： HI化膿性腦膜炎首選頭孢曲松[36,39,40],，50 mg/（kg·次）,，每12小時(shí)1次，或選擇頭孢噻肟50 mg/（kg·次）,，每6~8小時(shí)1次,。對頭孢菌素過敏患者可考慮碳青霉烯類抗菌藥物美羅培南，40 mg/（kg·次）,，每8小時(shí)1次,，無并發(fā)癥和免疫缺陷患兒總療程10~14 d，或用至腦脊液正常后5~7 d,。有硬膜下積液或積膿等并發(fā)癥應(yīng)適當(dāng)延長療程,。歐洲臨床微生物和感染性疾病協(xié)會(huì)制定的急性細(xì)菌性腦膜炎診斷和治療指南中[40]，建議對由β內(nèi)酰胺酶陰性氨芐西林耐藥HI引起者應(yīng)選擇頭孢曲松或頭孢噻肟聯(lián)合美羅培南,。 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用：推薦在抗菌藥物第一次給藥前或與之同時(shí)予地塞米松0.15 mg/kg靜脈注射,，每8小時(shí)1次，連續(xù)3~5 d,，有利于抑制炎癥反應(yīng)和減輕HI腦膜炎引起的聽力損害,。 接種疫苗是預(yù)防兒童HI感染的有效手段,。目前唯一可接種的HI疫苗是Hib疫苗,，常用產(chǎn)品有Hib疫苗、Hib-百日咳,、白喉,、破傷風(fēng)（簡稱百白破）四聯(lián)疫苗、Hib-百白破-脊髓灰質(zhì)炎五聯(lián)疫苗,，于2,、3、4月齡接種,；也可選擇Hib-腦膜炎球菌A型和C型三聯(lián)疫苗,，于3、4和5月齡接種,，對預(yù)防Hib感染有免疫保護(hù),。目前尚無預(yù)防NTHi感染的疫苗產(chǎn)品。肺炎球菌10價(jià)多糖-蛋白結(jié)合疫苗以HI外膜蛋白D為載體蛋白,，研究發(fā)現(xiàn)在肺炎球菌10價(jià)多糖-蛋白結(jié)合疫苗覆蓋的地區(qū),，肺炎鏈球菌性疾病減少的同時(shí)，HI感染率也有顯著下降[41,42],，接種肺炎球菌10價(jià)多糖-蛋白結(jié)合疫苗后兒童體內(nèi)外膜蛋白D抗體水平處于較高水平,，提示以高度保守的HI外膜蛋白為候選抗原研制不依賴莢膜型的HI疫苗是可行的[43]。 （華春珍 俞蕙 執(zhí)筆） 參與本建議制定的專家名單（以單位及姓名拼音為序）：重慶醫(yī)科大學(xué)附屬重慶兒童醫(yī)院（劉泉波,、許紅梅）,；復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院（何磊燕,、王傳清、俞蕙,、朱啟镕）,；廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（單慶文）；廣州市婦女兒童醫(yī)療中心（徐翼）,；杭州市兒童醫(yī)院（趙仕勇）,；河南省開封市兒童醫(yī)院（郝建華）；華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院（舒賽男）,；江西省兒童醫(yī)院（朱慶雄）,；南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（劉志峰）；青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒科（曲政海）,；山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院（林愛偉,、王世富）；上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（張泓,、張婷）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心（曹清,、周云芳）,；深圳市兒童醫(yī)院（鄧?yán)^巋、張交生）,；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院（胡冰,、劉鋼、姚開虎）,；溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 育英兒童醫(yī)院（陳益平）,；武漢大學(xué)中南醫(yī)院（趙東赤）；西安兒童醫(yī)院（鄧慧玲）,；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院（陳英虎,、陳志敏、付勇,、華春珍,、孫莉穎） ﹀ ﹀ ﹀ |
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