目前，全球醫(yī)療決策中約有三分之二是依據(jù)診斷做出,，其中體外診斷（in vitro diagnostics,，IVD）已是預(yù)防診斷和治療疾病過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)。體外診斷從人體樣本中獲取臨床檢測(cè)信息,，達(dá)到診斷的目的,。體外診斷市場(chǎng)可以細(xì)分為體外診斷試劑和體外診斷儀器兩個(gè)部分。就國(guó)內(nèi)體外診斷市場(chǎng)而言,，體外診斷試劑占據(jù)大部分的體外診斷市場(chǎng),。

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）2014公布的《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》中指出，體外診斷試劑是指按醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑,，包括可單獨(dú)使用或與儀器,、器具、設(shè)備或系統(tǒng)組合使用,，在疾病的預(yù)測(cè),、預(yù)防、診斷,、治療監(jiān)測(cè),、預(yù)后觀察和健康狀態(tài)評(píng)價(jià)的過(guò)程中，用于人體樣本體外檢測(cè)的試劑（盒）,、校準(zhǔn)品,、質(zhì)控品等產(chǎn)品。CFDA 2017年通過(guò)的《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法修正案》,，表明體外診斷試劑全鏈條動(dòng)態(tài)質(zhì)量管理是提升產(chǎn)業(yè)格局,、優(yōu)化產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的監(jiān)管方向。

1　體外診斷試劑領(lǐng)域的技術(shù)研發(fā)

1.1　發(fā)展歷程

體外診斷試劑行業(yè)在我國(guó)開(kāi)展較晚,，20世紀(jì)70年代才剛剛拉開(kāi)帷幕[1],。1970年 初， 我 國(guó)小規(guī)模引進(jìn)西方國(guó)家的技術(shù)設(shè)備,，診斷試劑產(chǎn)業(yè)的雛形初現(xiàn),；1980年，開(kāi)始大量引入海外先進(jìn)技術(shù),，出現(xiàn)一批體外診斷試劑的生產(chǎn)企業(yè),，諸如生化類診斷試劑的北京中生、深圳邁瑞等生產(chǎn)企業(yè),，免疫類診斷試劑的上?？迫A、鄭州安圖等生產(chǎn)企業(yè),；20世 紀(jì)90年代初期,，生化類診斷試劑已有100多家的生產(chǎn)企業(yè),，免疫類診斷試劑的生產(chǎn)企業(yè)約300家，但大多數(shù)缺少合法資質(zhì),，此時(shí)診斷試劑行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)白熱化,；90年代后期，CFDA著手對(duì)血源篩查類,、免疫類診斷試劑開(kāi)展市場(chǎng)清查,，取締違規(guī)不合格生產(chǎn)廠家；2010年之前,，我國(guó)體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)集中于較低端的生化與免疫診斷市場(chǎng),，缺乏創(chuàng)新性；2010年之后,，體外診斷技術(shù)得到快速發(fā)展，尤其是分子生物學(xué)技術(shù)在臨床檢驗(yàn)領(lǐng)域應(yīng)用帶來(lái)的新一輪醫(yī)療革命,。

近些年,，我國(guó)先后出臺(tái)了一系列規(guī)范性法規(guī)，包括《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》以及《體外診斷試劑質(zhì)量評(píng)估和綜合治理方案》,，推進(jìn)了體外診斷領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究,，研究成果呈直線式增長(zhǎng)，并有望在總量上趕超美國(guó),。

1.2　行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈

體外診斷試劑行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈?zhǔn)怯缮嫌卧牧?、中游體外診斷試劑、下游服務(wù)和需求共同組成（圖1）,。產(chǎn)業(yè)鏈的上游為原材料生產(chǎn),，當(dāng)前我國(guó)診斷試劑領(lǐng)先企業(yè)均已加大原料研發(fā)力度。產(chǎn)業(yè)鏈的中游為試劑生產(chǎn),，且產(chǎn)業(yè)鏈所涉及的企業(yè)主要為位于中游的試劑廠商,。目前我國(guó)體外診斷試劑中高端市場(chǎng)基本為國(guó)外大牌所壟斷，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量眾多但市場(chǎng)相對(duì)分散,，產(chǎn)品同質(zhì)化較為嚴(yán)重,，逐漸進(jìn)入到價(jià)格戰(zhàn)階段。此時(shí),，中游的體外診斷試劑廠商的渠道能力是競(jìng)爭(zhēng)重點(diǎn),。產(chǎn)業(yè)鏈的下游業(yè)務(wù)拓展一般是通過(guò)經(jīng)銷商或由廠商直接銷往醫(yī)院、體檢中心,、臨檢中心,、血站、防疫站及血液制品廠家等終端用戶,。目前各級(jí)醫(yī)院是體外診斷產(chǎn)品最主要的終端用戶,。

從整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈來(lái)看,，我國(guó)上市公司多集中在上游試劑原料提供、中游診斷產(chǎn)品生產(chǎn)和下游數(shù)據(jù)分析服務(wù)提供,，部分核心原材料需要進(jìn)口,。我國(guó)新材料與上游試劑原料行業(yè)在近幾年已經(jīng)逐漸做大做強(qiáng)，根據(jù)美國(guó)分子診斷行業(yè)發(fā)展歷程來(lái)看,，我國(guó)體外診斷試劑行業(yè)已經(jīng)進(jìn)入到了行業(yè)整合提速階段,。

1.3　技術(shù)發(fā)展路徑

按檢測(cè)方法或原理劃分，體外診斷試劑包括生化診斷,、免疫診斷,、分子診斷、即時(shí)診斷（POCT）,、凝血類診斷和血液學(xué)等試劑,。我國(guó)診斷試劑主要的四大類產(chǎn)品信息詳見(jiàn)表1。

從20世紀(jì)初第一臺(tái)生化分析儀誕生,，到免疫分析和分子診斷的興起,，體外診斷行業(yè)得到快速發(fā)展。體外診斷試劑先后經(jīng)歷了生化診斷,、免疫診斷,、分子診斷與POCT 4個(gè)發(fā)展階段。其中,，前3個(gè)階段于實(shí)驗(yàn)室完成,，最后1個(gè)階段可在家中進(jìn)行。另外,，國(guó)內(nèi)分子試劑占體外診斷試劑比約為5%,，而世界范圍內(nèi)此比例高達(dá)11%，因此,，代表了未來(lái)研發(fā)方向的分子診斷和POCT等細(xì)分領(lǐng)域在我國(guó)還處于早期發(fā)展階段,。

1.3.1　生化診斷

生化診斷（clinical biochemistry）產(chǎn)品在我國(guó)發(fā)展較早,，為醫(yī)院常規(guī)診斷檢測(cè)項(xiàng)目,。其檢測(cè)系統(tǒng)大部分是開(kāi)放式。國(guó)產(chǎn)試劑歷經(jīng)以往的發(fā)展,，質(zhì)優(yōu)價(jià)廉,，品種豐富。試劑基本完成進(jìn)口替代,，國(guó)產(chǎn)品牌市場(chǎng)占有率超過(guò)60%,，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)性企業(yè)200多家。

1.3.2　免疫診斷

免疫診斷（immunodiagnostics）運(yùn)用免疫學(xué)理論,、技術(shù)與方法診斷各種疾病和測(cè)定免疫狀態(tài),。免疫診斷試劑在診斷試劑盒中品種最多,，主要用于肝炎檢測(cè)、性病檢測(cè),、腫瘤檢測(cè),、孕檢等。

免疫診斷技術(shù)包括化學(xué)發(fā)光免疫分析技術(shù)（CLIA）,、時(shí)間分辨熒光免疫分析技術(shù)（TRFIA）,、電化學(xué)發(fā)光免疫分析（ECLA）和流式熒光發(fā)光法等（表2）。區(qū)別在于標(biāo)記抗原,、抗體,，最終定量檢測(cè)反應(yīng)信號(hào)所涉及的方法不同。

化學(xué)發(fā)光試劑在短短20年內(nèi)快速發(fā)展,，市面上已有4代試劑,。第一代試劑主要以異魯米諾為發(fā)光標(biāo)記物，采用CLIA方法,， 代 表 有 索 林 的Liaison ,；第二代試劑采用競(jìng)爭(zhēng)性抑制酶免疫測(cè) 定（CIEIA），代表為強(qiáng)生的Ortho Vitros ECi & Vitros 3600,，采用辣根酶標(biāo)記魯米諾為發(fā)光物；市面上主流的試劑主要為第三代試劑,，包括采用CLIA用吖啶酯為標(biāo)記物的試劑,，代表為雅培的Architect i系列和西門子的Centaur系列，還有以堿性磷酸酶標(biāo)記AMPPD為發(fā)光物的試劑,，如 Beckman 的 BCI ACCESS2 & Dx I800,、西門子的Immulite系列和奧林巴斯的AU3000i；電化學(xué)發(fā)光試劑,，羅氏宣稱其為第四代化學(xué)發(fā)光試劑,，于1996年推出，其專利已經(jīng)在2016年過(guò)期,，國(guó)內(nèi)已有企業(yè)在電化學(xué)發(fā)光領(lǐng)域進(jìn)行了緊密布局,。

1.3.3　分子診斷

分子診斷（molecular diagnostics，MDx）是一門運(yùn)用分子生物學(xué)方法,、技術(shù),，以獲得人體生物大分子及其體系的存在結(jié)構(gòu)或表達(dá)調(diào)控的變化，為疾病的防治,、預(yù)測(cè),、診斷、治療和預(yù)后判斷提供信息和決策依據(jù)的新興學(xué)科,。分子診斷檢測(cè)的是遺傳物質(zhì)的狀態(tài)變化,，遺傳物質(zhì)的編碼決定表達(dá)成什么樣的蛋白,，表達(dá)成什么樣的蛋白又決定了具體的個(gè)體是怎么樣的表型，具體的表型又可能影響面對(duì)不同的病原體時(shí)的癥狀,、進(jìn)展等,。

人體遺傳物質(zhì)（核酸）的狀態(tài)和變化情況檢測(cè)是分子診斷的核心。核酸檢測(cè)的應(yīng)用可大致分為3類：臨床感染性疾病病原體核酸檢測(cè),、血液篩查核酸檢測(cè),、人體基因核酸檢測(cè)。分子診斷的主要技術(shù)有核酸分子雜交（FISH）PCR和生物芯片技術(shù),。

分子診斷的發(fā)展（圖2）可分為3個(gè)階段：1978年簡(jiǎn)悅威等應(yīng)用液相DNA分子雜交成功地進(jìn)行了鐮形細(xì)胞貧血癥的基因診斷,，標(biāo)志著分子診斷的誕生，此階段分子診斷僅應(yīng)用于檢測(cè)遺傳病以及產(chǎn)前診斷,；由Kary Mullis于1985年發(fā)明的PCR,，經(jīng)過(guò)不斷發(fā)展，已成為分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的必備技術(shù),；1992年美國(guó)Affymetrix公司制造出第一張基因芯片標(biāo)志著分子診斷進(jìn)入生物芯片階段,，分子診斷應(yīng)用進(jìn)一步擴(kuò)展。

1.3.4　即時(shí)診斷

即時(shí)診斷（point-of-care testing,，POCT）,，又稱即時(shí)檢測(cè)、即時(shí)檢驗(yàn),、現(xiàn)場(chǎng)快速檢測(cè)或者床邊檢測(cè),，通常不一定需要臨床檢驗(yàn)師來(lái)進(jìn)行，在采樣現(xiàn)場(chǎng)即時(shí)開(kāi)展分析,。POCT類產(chǎn)品具有使用方便,、高效（出結(jié)果時(shí)間快，判讀時(shí)間多在15min內(nèi)）以及準(zhǔn)確度高等特點(diǎn),，對(duì)于疾病預(yù)防,、確定病因和預(yù)后效果、提高治療有效性和減少醫(yī)療成本有重大意義,，能滿足各級(jí)各類醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床檢測(cè)需要,。1995年美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)發(fā)布AST2—P文件，決定對(duì)POCT進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化管理,。

POCT概念及技術(shù)在2004年首次引入我國(guó),，自2006年舉辦了多屆POCT高峰論壇，我國(guó)POCT得到快速發(fā)展,。2013年10月國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會(huì)發(fā)布了《GB/T 29790—2013即時(shí)檢測(cè)質(zhì)量和能力的要求》國(guó)家標(biāo)準(zhǔn),，將POCT命 名 為“ 及 時(shí) 檢 測(cè) ”，同時(shí)對(duì)POCT產(chǎn)品的質(zhì)量保證能力提出了明確要求,，該標(biāo)準(zhǔn)于2014年2 月1日正式實(shí)施,。

POCT技 術(shù) 經(jīng) 過(guò) 多 年 發(fā) 展,，目前主要可分為干化學(xué)技術(shù)、膠體金技術(shù),、傳感器技術(shù),、生物芯片技術(shù)、未來(lái)有望代表技術(shù)主流的微流控技術(shù)及紅外和遠(yuǎn)紅外分光光度技術(shù),。技術(shù)的創(chuàng)新升級(jí)使得POCT的檢驗(yàn)范圍,、精度等方面都得到了極大地發(fā)展。