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腫瘤免疫治療是繼手術(shù),、放療、化療,、靶向治療之后的第五大療法,。2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了兩位免疫學(xué)家：美國(guó)的詹姆斯·艾利森（James P. Allison）與日本的本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他們?cè)诎l(fā)現(xiàn)負(fù)性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥方面的貢獻(xiàn),。今天,，《指南解讀》編委、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邱立新博士與大家來(lái)一起聊聊PD-1/PD-L1免疫療法的前世今生,！ 
對(duì)于現(xiàn)在日益成熟的免疫治療,，其實(shí)早在十年前國(guó)外已經(jīng)開(kāi)展了臨床研究。今天邱醫(yī)生首先帶大家看一下十幾年前“第一個(gè)吃螃蟹的人”（即接受免疫治療）的人,，現(xiàn)狀如何,？我們分別從nivolumab（O藥）和Pembrolizumab（k藥）最早的臨床試驗(yàn)談起。 2006年,，全球第一個(gè)PD-1單抗的臨床試驗(yàn)確定了nivolumab（O藥,，納武利尤單抗）在人體的安全性及有效性，2008年開(kāi)始的nivolumab（O藥）最早的CA209-003研究證實(shí)了nivolumab在惡性黑色素瘤,、腎透明細(xì)胞癌,、非小細(xì)胞肺癌具有抗腫瘤作用。
CA209-003研究是一個(gè)多中心的I期,，劑量遞增的擴(kuò)展隊(duì)列研究,，旨在評(píng)估nivolumab用于晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），腎透明細(xì)胞癌（RCC）,，惡性黑色素瘤的療效和安全性,。 入組患者接受 nivolumab 0.1-10mg/kg，2周給藥一次,，每8周為一個(gè)治療周期,，直至患者出現(xiàn)進(jìn)行性疾病或不可耐受的毒性或確認(rèn)的CR或確認(rèn)的PD或要求出組，最大治療持續(xù)時(shí)間為96周,。納入分析的270例患者中,， 黑色素瘤患者107例（39.6％）， RCC患者34例（12.6％）,， NSCLC患者129例（47.8％）,。 結(jié)果整體生存曲線顯示生存時(shí)間如下： 3年生存時(shí)間： 總生存（OS）率黑色素瘤為42.3％（95％CI，32.7％-51.6％）,， 總生存（OS）率RCC為40.1％（95％CI,，23.6％-56.0％）,， 總生存（OS）率NSCLC為18.4％（95％CI，11.9％-26.0％）,，
5年生存時(shí)間： 總生存（OS）率黑色素瘤為34.2％（95％CI,，25.2％-43.4％）， 總生存（OS）率RCC為27.7％（95％CI,，13.9％-43.5％） 總生存（OS）率NSCLC為15.6％（95％CI,，9.6％-22.9％）。
影響長(zhǎng)期生存的因素 在包括所有患者的多變量分析中,，基線存在肝臟（OR,，0.31; 95％CI，0.12-0.83; P = .02）或骨轉(zhuǎn)移（OR,，0.31; 95％CI,，0.10-0.93; P =。04）與5年生存可能性降低獨(dú)立相關(guān),。ECOG表現(xiàn)狀態(tài)為0（vs≥1）與5年生存率增加相關(guān)（HR,，0.53; 95％CI，0.40-0.71）,。
不良事件(AEs) 與沒(méi)有出現(xiàn)治療相關(guān)AE的患者相比,，出現(xiàn)任何級(jí)別或3級(jí)及以上治療相關(guān)AE的患者總生存期顯著延長(zhǎng)。
KEYNOTE-001（NCT01295827）是一項(xiàng)Ib期的多中心,、開(kāi)放標(biāo)簽,、多隊(duì)列研究。 評(píng)估帕博利珠單抗用于多種晚期癌癥,。 其中包括了550例晚期非小細(xì)胞肺癌患者：其中初治患者101例,，經(jīng)治患者449例。 所有患者接受 帕博利珠單抗2mg/kg q21或10mg/kg q14/21方案治療,，近年來(lái)該方案改為單劑量200mg q21。結(jié)果顯示： 中位隨訪60.6個(gè)月時(shí),，18%的患者(100例)仍生存,。 未經(jīng)治患者的5年生存率為23%，經(jīng)治者為15.5%,。 PD-L1表達(dá)水平較高提示生存時(shí)間更長(zhǎng),。 在未經(jīng)治患者中，PD-L1表達(dá)≥50%時(shí),，5年生存率為29.6%;而PD-L1表達(dá)<> 經(jīng)治患者中,，PD-L1表達(dá)≥50%時(shí)，5年生存率為25%,，PD-L1表達(dá)1%~49%患者為12.6%,，PD-L1表達(dá)<>
不良事件 帕博利珠單抗的安全性數(shù)據(jù)與以往已發(fā)布的晚期非小細(xì)胞肺癌研究相一致。 接受帕博利珠單抗治療的患者中所有級(jí)別的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率為71%（n=388）； 3 - 5級(jí)TRAEs的發(fā)生率為13%（n=69）,； 17%（n=92）的患者報(bào)告了免疫相關(guān)不良事件,； 其中最常見(jiàn)的是甲狀腺功能減退癥，其次是肺炎,、甲亢和皮膚毒性,。
我們重新認(rèn)識(shí)一下這兩個(gè)臨床試驗(yàn)帶我們的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)： 試想一下，如果當(dāng)時(shí)一個(gè)肺癌晚期病人,，他的面前有兩條路一條是參加臨床試驗(yàn)選擇“免疫治療”一條是不參加臨床試驗(yàn),。五年后的結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)，選擇免疫治療的人五年生存率是沒(méi)有選擇免疫治療人的3倍,。“第一個(gè)吃螃蟹的人”即接受免疫治療的人,，他實(shí)現(xiàn)了生存期的明顯延長(zhǎng)。 免疫治療經(jīng)過(guò)數(shù)十年的發(fā)展,，帶給了我們很多用藥及經(jīng)驗(yàn)總結(jié),。比如：什么樣的患者合適免疫治療？ 來(lái)自國(guó)際及國(guó)內(nèi)指南觀點(diǎn)（ESMO/ASCO/NCCN） 肺癌 小細(xì)胞肺癌 晚期患者一線選擇PD-L1抑制劑 阿特珠單抗+化療,。 非小細(xì)胞肺癌 K藥（keytruda）用于一線治療非小細(xì)胞肺癌的PD-1抑制劑,。 乳腺癌 三陰性乳腺癌 晚期患者一線選擇PD-L1抑制劑 阿特珠單抗+化療。 胃癌 無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)是否為陽(yáng)性,，O藥（Nivolumab）用于三線胃癌,。PD-L1表達(dá)為陽(yáng)性，K藥（keytruda）用于三線胃癌,。 肝癌 O藥（Nivolumab）用于索拉菲尼耐藥后的肝癌二線免疫治療,。 結(jié)直腸癌Pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）或者nivolumab（納武單抗,，Opdivo）或者nivolumab與ipilimumab聯(lián)合使用用于氟尿嘧啶,、奧沙利鉑和伊立替康治療后出現(xiàn)進(jìn)展的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。 腎癌 腎透明細(xì)胞癌的高?；颊咭痪€選用nivolumab與ipilimumab聯(lián)合使用,。 經(jīng)典霍奇金淋巴瘤 國(guó)產(chǎn)的信迪利單抗和卡瑞利珠單抗用于復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的三線治療。進(jìn)口的Pembrolizumab（派姆單抗,，Keytruda）和nivolumab（納武單抗,，Opdivo）用于復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的三線治療。 黑色素瘤 Pembrolizumab （派姆單抗,，Keytruda）用于輔助治療及晚期一線治療,，這是首個(gè)用于輔助治療的腫瘤。nivolumab（納武單抗,，Opdivo）用于輔助治療淋巴結(jié)受累或轉(zhuǎn)移性病變的全切除黑色素瘤患者輔助及晚期一線治療,。國(guó)產(chǎn)特瑞普利單抗適用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療,。
（注：一線治療、二線治療,、三線治療都是指晚期治療,，一線治療是指根據(jù)患者病情可以首先選擇或者標(biāo)準(zhǔn)選擇的藥物、一線治療耐藥以后,、再選擇二線治療,，二線耐藥后在選擇三線治療）。 對(duì)PD-1抗體,、PD-L1抗體效果好的人群主要有如下的特點(diǎn)：PD-L1表達(dá)高,，PD-L1表達(dá)＞1%即可用，PD-L1表達(dá)＞50%療效更好,； 腫瘤基因突變負(fù)荷TMB高,，TMB＞20/Mb療效好； 腫瘤組織中有大量免疫細(xì)胞浸潤(rùn),，也就是所謂的TIL高,； 微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定即MSI-H; POLE / POLD1突變； 患者腫瘤大小較小,、年齡較輕,、身體一般情況較好等；
nivolumab（納武單抗,，Opdivo）建議零售價(jià)定為100mg/10ml 9260元 ；40mg/10ml 4591元,。不同體重的患者有不同的指導(dǎo)用量,。以50kg的患者為例，每?jī)芍莒o脈注射一次,，一次需使用1支100mg/10ml和2支40mg/10ml,。每個(gè)月的用藥費(fèi)用約為2.7萬(wàn)元。 Pembrolizumab（派姆單抗,，Keytruda）建議零售價(jià)定為100mg/4ml,，17918元, 以50kg的患者為例，3周用藥費(fèi)用約為1.8萬(wàn)元,。 特瑞普利單抗 零售價(jià)定為240mg (6m) /瓶 7200元。以50kg的患者為例,，1月用藥平均費(fèi)用約為1萬(wàn)元,。 信迪利單抗 零售價(jià)定為 10ml: 100mg 7838元。人體體重的患者用量均一樣,，1月用藥平均費(fèi)用約為1.5萬(wàn)元,。 卡瑞利珠單抗用法用量 200mg q2w,，零售價(jià)定為19800元/200mg，1月用藥平均費(fèi)用1萬(wàn)元,。
因?yàn)镻D-1/PD-L1抑制劑起效的時(shí)間通常在3個(gè)月左右，所以,，使用PD1/PDL1三個(gè)月可以通過(guò)常規(guī)的CT,、PETCT、磁共振等檢查手段判斷療效,，有效繼續(xù)使用,，無(wú)效需要停藥。 有些患者使用1-2個(gè)療程后復(fù)查CT提示病灶增大,，認(rèn)為無(wú)效,，立刻停止使用。 對(duì)于這樣的情況,，首先需要先排除一下是否為“假性進(jìn)展”,。所謂假性進(jìn)展（在開(kāi)始抗PD1/PDL1后4-6周內(nèi)），顧名思義就是不是真正的進(jìn)展,，免疫治療初期瘤體增大或出現(xiàn)新病灶,，考慮與腫瘤細(xì)胞受攻擊后大量壞死物堆積或免疫系統(tǒng)激活后淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)有關(guān)。多項(xiàng)研究表明惡性黑色素瘤假性進(jìn)展的發(fā)生率為6.7%,。
“假性進(jìn)展”的表現(xiàn)雖然目前沒(méi)有明確的“假性進(jìn)展”的判斷標(biāo)準(zhǔn),，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)判斷如下表現(xiàn)： 患者的癥狀好轉(zhuǎn)，包括疼痛減輕,、食欲好轉(zhuǎn),、體重增加、咳嗽氣喘癥狀好轉(zhuǎn)等,，雖然復(fù)查CT提示病灶增加,，考慮“假性進(jìn)展”。 使用PETCT作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),，治療前后SUV值沒(méi)有增加反而降低,，考慮“假性進(jìn)展”。 可以對(duì)比一下患者的轉(zhuǎn)移灶是否都同時(shí)增大,，考慮“假性進(jìn)展”,。 通過(guò)對(duì)比抗PD1/PDL1用藥前后白介素-8的變化，可較早預(yù)測(cè)藥物療效,，可以輔助診斷假性進(jìn)展,。 最后談一下，可以確診 “假性進(jìn)展”的辦法,，就是對(duì)增大的病灶,，穿刺取病理,，如果穿刺結(jié)果提示免疫T細(xì)胞CD3 CD4 CD8 細(xì)胞浸潤(rùn)明顯增多，基本可以判斷為“假性進(jìn)展”,。 有些患者使用免疫藥物1-2個(gè)療程后出現(xiàn)腫瘤超進(jìn)展必須停藥,。
腫瘤超進(jìn)展的定義 免疫治療中腫瘤進(jìn)展時(shí)間小于兩個(gè)月， 腫瘤負(fù)荷相比于基線期增長(zhǎng)超過(guò)50%,， 免疫治療后腫瘤生長(zhǎng)速度超過(guò)之前速度2倍以上,。
對(duì)于伴有MDM2/MDM4擴(kuò)增、EGFR突變的患者也和超進(jìn)展有關(guān),，具體機(jī)制尚不明確,。Champiant研究報(bào)道了使用抗PD1/PDL1治療的超進(jìn)展發(fā)生率為9.2%，而大于65歲的患者發(fā)生率為19.4%,，提示老年患者更容易發(fā)生腫瘤超進(jìn)展,。 免疫治療帶來(lái)的一系列副作用有個(gè)統(tǒng)一名稱(chēng),，叫“免疫相關(guān)不良事件”（immune-relatedadverse events，縮寫(xiě)為irAE）,。 大約有2/3的患者會(huì)出現(xiàn)免疫治療相關(guān)不良事件,，大約有1/7的患者會(huì)發(fā)生至少一種≥3級(jí)的不良事件。 常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括： 皮膚毒性（斑丘疹和瘙癢）,、疲乏,、免疫性肝炎、免疫性肺炎,、免疫性腸炎,、免疫性腎炎、甲狀腺功能減退,。
分為四級(jí),，分別采用不同的治療方式。 1級(jí)不良事件,，對(duì)癥處理,，不推薦使用糖皮質(zhì)激素，可以繼續(xù)使用免疫治療,； 2級(jí)不良事件,，局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（0.5-1mg/kg/d），可以繼續(xù)使用免疫治療,； 3級(jí)不良事件,，靜脈使用1-2mg/kg/d強(qiáng)的松，連續(xù)使用三天后,，癥狀緩解,，強(qiáng)的松劑量減半，如果癥狀沒(méi)有緩解的患者,，可考慮聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗,、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進(jìn)行治療，此時(shí)應(yīng)暫停免疫治療,，后期是否繼續(xù)使用免疫治療,，要謹(jǐn)慎； 4級(jí)不良事件靜脈使用強(qiáng)的松1-2mg/kg/d聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗,、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進(jìn)行治療,，若癥狀緩解，逐漸減量至1mg/kg/d維持,，后逐步減量,，6周左右減量至停藥，后期永久停用免疫治療,。
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