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本文原載于《國際呼吸雜志》2019年第3期 本文作者：顧問 韓鋒鋒 王妍敏 管雯斌 郭雪君   患者男,，60歲。因'咳嗽,、氣短3周,，加重2 d'于2017年11月17日入住我院呼吸內(nèi)科?；颊哂谌朐呵?周左右勞累后開始出現(xiàn)咳嗽,，為干咳，伴有氣短,，無明顯咳痰,，無鼻塞、流涕等上呼吸道感染癥狀,，無發(fā)熱,。患者未予重視,，僅自行服用止咳糖漿治療,，癥狀未緩解。入院前2天,，患者自覺癥狀加重,，于上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院呼吸科門診就診，查胸部CT平掃(2017年11月15日)提示：前縱隔占位,，右側(cè)胸腔積液,，伴右肺下葉不張(圖1)。為進一步診治,，收治入院,。否認藥物食物過敏史、手術(shù)外傷史,、傳染病史,。否認既往其他系統(tǒng)病史。有吸煙史40余年,，每日10支,。無特殊職業(yè)史。入院查體：血壓120/80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa),。意識清楚,，呼吸稍促。全身皮膚未見黃染,，無瘀點,、瘀斑,。淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。左肺呼吸音稍粗,，右下肺呼吸音減弱，兩肺未聞及干濕啰音和胸膜摩擦音,。心率126次/min,，律齊。腹平軟,，無壓痛,、反跳痛及肌衛(wèi)，肝脾肋下未觸及,。雙下肢無水腫,。生理反射存在，病理反射未引出,。 圖1 入院前胸部CT平掃提示前縱隔占位,，右側(cè)胸腔積液 A：縱隔窗；B：肺窗 入院時血常規(guī)：白細胞,、中性粒細胞,、C反應蛋白正常，降鈣素原,、細菌內(nèi)毒素,、G試驗正常，ESR 77 mm/1 h(正常參考值0～15 mm/1 h),。肝腎功能,、肌酸激酶、氨基末端腦鈉肽前體,、肌鈣蛋白I正常,。甲狀腺功能正常，免疫相關(guān)指標ANA14項,、ANCA,、dsDNA等正常。腫瘤指標：甲胎蛋白,、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,，CEA)、CA199,、CA153,、CA242、CA724,、鱗癌抗原,、CA211正常,，CA125 177.30 U/ml(正常參考值0～35 U/ml)，神經(jīng)元特異性烯醇化酶20.08 μg/L(正常參考值0～16.3 μg/L),。D-二聚體1.15 mg/L(正常參考值0～0.5 mg/L),。3次痰找抗酸桿菌陰性，血T-SPOT陽性,。予以胸水B超定位后,，行胸腔置管抽液，連續(xù)引流3次,，每日引流出400～500 ml左右深黃色微混胸水,。綜合3次胸水細胞學檢查，結(jié)果提示胸水為滲出液,，細胞分類以單個核細胞為主,，胸水腺苷脫氨酶升高，腫瘤標記物CA125升高,，胸水抗酸桿菌染色陰性(表1),。胸水病理：'胸水'涂片示大量淋巴細胞、組織細胞,，少量間皮細胞,，未見明顯腫瘤細胞。免疫組織化學：CK5(－),，p63(－),，TTF1(－)，SYN(－),，Ki-67(散在＋),，LCA(＋)，Calretinin(－),，WT-1(－),，CK5/6(個別＋)，MC(－),，p53(－),，NapsinA(－)，CEA(－),，CD163(＋),，CK(散在＋)。 表1 3次胸水細胞學檢查的結(jié)果 入院后查甲狀腺及頸部淋巴結(jié)B超未見異常,。肺通氣灌注顯像提示：右肺下葉前基底段,、后基底段及左肺上葉尖后段多發(fā)通氣與血流灌注下降灶(匹配)；余雙肺通氣及血流灌注未見異常,，無肺栓塞依據(jù),。經(jīng)過胸腔抽液后,，復查肺動脈血管CT造影(2017年11月24日)提示肺血管未見明顯異常，前縱隔占位(增強后CT值增加28 HU左右),；兩肺下葉炎癥,、右側(cè)胸腔積液，較前片(2017年11月15日)好轉(zhuǎn),；兩肺多發(fā)纖維灶,，右肺上葉微小結(jié)節(jié)(圖2)。 圖2 肺動脈血管CT造影 A,、B：前縱隔占位(箭頭示),，增強后CT值增加28 HU左右,；C,、D：右側(cè)包裹性胸腔積液(箭頭示) 縱隔第7組淋巴結(jié)超聲支氣管鏡引導下經(jīng)支氣管針吸活檢病理(圖3)示血凝塊及少量淋巴組織，未找到腫瘤細胞,。免疫組織化學：CD117(－),，CD1a(－)，CD20(部分＋),，CD3(部分＋),，CD5(－)，CD57(N)(－),，CK19(部分＋),，CK20(－)，CK5(散在＋),，CK5/6(個別＋),，CK7(部分＋)，EMA(－),，Ki-67(個別＋),，p63(個別＋)，TDT(－),，CD4(－),，CD8(個別＋)，CD99(個別＋),，DES(－),，LCA(部分＋)。 圖3縱隔第7組淋巴結(jié)超聲支氣管鏡引導下經(jīng)支氣管針吸活檢病理示血凝塊及少量淋巴組織 HE ×100 進一步行PET/CT檢查,，提示：(1)前上縱隔軟組織塊影伴代謝異常增高,，考慮胸腺惡性腫瘤可能，鄰近主動脈受累待排,；膈區(qū),、心膈角,、縱隔及右肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；右側(cè)胸膜多發(fā)轉(zhuǎn)移,；右肺內(nèi)多發(fā)小結(jié)節(jié)影,，代謝不高，轉(zhuǎn)移待排,。(2)右側(cè)胸腔包裹性積液引流中,；右下肺少許炎癥。(3)肝多發(fā)囊腫,；左腎多發(fā)高或低密度囊腫,。(4)雙腎上腺代謝稍高，考慮增生性改變,，建議隨訪,。(5)前列腺增生，睪丸鞘膜積液,。(6)多發(fā)椎體異常及含氣腔,，考慮良性可能大，建議必要時行核磁共振檢查(圖4),。 圖4 PET/CT結(jié)果 A：前縱隔,、縱隔淋巴結(jié)異常代謝增高；B：胸膜,、心包異常代謝增高,；C：心膈角異常代謝增高；D：右側(cè)胸膜異常代謝增高,，右肺結(jié)節(jié) 患者入院后完善相關(guān)檢查,，結(jié)合T-SPOT陽性和胸水細胞學檢查，考慮結(jié)核性胸腔積液不能除外,。但因前縱隔占位,，惡性腫瘤(尤其是胸腺惡性腫瘤)高度懷疑，故請心胸外科會診后,，建議行胸腔鏡活檢,。 患者于2017年11月28日入住胸外科治療，全身麻醉下行胸腔鏡前縱隔占位活檢＋胸膜活檢＋胸膜粘連烙斷術(shù),。胸腔鏡探查見：胸腔較多粘連,，前縱隔占位，胸壁見多發(fā)結(jié)節(jié),。分離胸膜粘連后,，分別取前縱隔占位及胸膜結(jié)節(jié)1枚。術(shù)中冰凍病理報告：'縱隔''胸壁'肉芽腫性炎伴壞死及纖維化，并見淋巴結(jié)2枚呈肉芽腫性炎伴壞死(圖5),。術(shù)后患者無胸悶,、氣促不適。 圖5術(shù)中冰凍病理示'縱隔''胸壁'肉芽腫性炎伴壞死及纖維化 HE ×100 術(shù)后1周,，石蠟切片病理報告提示：'縱隔'肉芽腫性炎伴壞死及纖維化,；邊緣見少量低分化癌浸潤(圖6)。免疫組織化學(圖7)：CD5(部分＋),，CD117(＋),，MSH2(＋)，MLH1(＋),，MSH6(＋),，PMSII(＋)，Ki-67(40%＋),，p53(10%＋),，PD1(－)，PDL1(90%＋),，EBER(－),，CK5(＋),，SYN(－),，TTF1(－)。同時,，病理切片抗酸染色,，病理組織PCR法檢測結(jié)核基因IS6110和RV0577，結(jié)果均提示陰性,。 圖6 石蠟切片病理 A：'縱隔'肉芽腫性炎伴壞死及纖維化,；B、C：肉芽腫性炎邊緣見少量低分化癌浸潤 HE ×100(A,、B) ×400(C) 圖7 免疫組織化學結(jié)果 A：EBER(－),，可除外淋巴上皮瘤樣癌；B：SYN(－),，除外神經(jīng)內(nèi)分泌癌,；C：CD5(＋)，提示胸腺來源鱗癌,；D：CD117(＋),，提示胸腺來源鱗癌；E：CK5(＋),，提示鱗癌 ×100 根據(jù)術(shù)后病理檢查結(jié)果,，該患者明確診斷為胸腺低分化鱗狀細胞癌。囑患者術(shù)后1個月隨訪復查,，擇期放化療,。  胸腺癌是胸腺腫瘤的一種,，是臨床上罕見的縱隔惡性腫瘤，在所有縱隔腫瘤中約占2.7%,，約占原發(fā)性縱隔腫瘤的6%,。WHO于2004年修訂胸腺腫瘤分類，將胸腺腫瘤分為胸腺瘤(A,、AB,、B1、B2,、B3型)和胸腺癌,。胸腺瘤A型和AB型為良性腫瘤；B1型為低度惡性,；B2型為中度惡性,；B3型與胸腺癌均為高度惡性，侵襲性強,。胸腺癌是指具有惡性細胞結(jié)構(gòu)特征的高侵襲性的胸腺上皮腫瘤,，表現(xiàn)為明顯的惡性腫瘤細胞學特征，侵犯周圍組織,，早期即可發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移,。胸腺癌有多種組織學類型，如鱗狀細胞癌,、黏液表皮樣癌,、淋巴上皮瘤樣癌、小細胞癌,、肉瘤樣癌,、透明細胞癌、乳頭狀癌和未分化癌等,，其中以鱗狀細胞癌最為常見,。胸部影像檢查可以初步區(qū)分侵襲性胸腺腫瘤和非侵襲性胸腺腫瘤。侵襲性胸腺腫瘤往往與周圍組織邊界不清,；而非侵襲性胸腺腫瘤一般腫塊包膜完整,，邊界清晰，與周圍組織有明顯的分界,。B3型胸腺瘤具有明顯的侵襲性,，在影像上與胸腺癌難以鑒別，在臨床表現(xiàn),、生長方式,、治療結(jié)果和預后等有一定區(qū)別，主要依靠病理診斷區(qū)分(表2)[1]。B3型胸腺瘤和胸腺鱗癌在病理組織HE染色方面差別不明顯,，但通過免疫組織化學染色,，CD5和CD117酶標陽性考慮為胸腺鱗癌，以此可以與B3型胸腺瘤進行鑒別,。除此之外,，有研究團隊對胸腺鱗癌與B3型胸腺瘤的酶標進行分類研究，結(jié)果提示GLUT-1有較高的診斷價值[2],。GLUT-1和MUC-1對診斷胸腺鱗癌具有較高的敏感性,，其他根據(jù)敏感性高低，依次為CK5/6,、CD117,、p63,、CD5和CEA。CD5,、CD117和CEA具有最高的特異性，接著依次為MUC-1,、GLUT-1、p63和CD5/6,。對診斷B3型胸腺瘤,，特異性較高的是CD1a和TdT，敏感性較高的為CD19,、TdT和CD1a[3]。免疫組織化學酶標單獨檢測不能用于疾病鑒別,，但將c-Kit,、CD5、c-Thys和TCDMs等酶標綜合分析,，可用于鑒別胸腺鱗癌和B3型胸腺瘤[4],。
表2 惡性胸腺瘤與胸腺癌的鑒別[1] 胸腺鱗癌臨床表現(xiàn)常多見胸痛、呼吸困難,、咳嗽和上腔靜脈綜合征,，也有部分患者沒有癥狀，在體檢時發(fā)現(xiàn)。胸腺鱗癌常表現(xiàn)為鄰近胸腔臟器和縱隔的侵犯,，包括心包,、肺組織、氣管,、食管等,，可侵犯主動脈、無名靜脈,、肺血管、膈神經(jīng)等,，部分病例侵犯胸膜或肺實質(zhì)[5],。在以往報道的胸腺鱗癌中，除了縱隔占位,，常會較早發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移,，例如發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移[6],、氣道內(nèi)轉(zhuǎn)移[7]、腦轉(zhuǎn)移[8],、骨轉(zhuǎn)移等[9,10],。胸膜轉(zhuǎn)移均以胸膜結(jié)節(jié)為表現(xiàn)，未檢索到文獻報道出現(xiàn)胸腔積液的病例,。 本例患者以咳嗽,、氣短為表現(xiàn)，進一步檢查發(fā)現(xiàn)有右側(cè)胸腔積液,、前縱隔占位,、胸膜多發(fā)結(jié)節(jié)、縱隔及右肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,。前縱隔占位需要考慮的疾病有胸腺瘤,、淋巴瘤,、生殖細胞腫瘤(畸胎瘤等),、間質(zhì)組織腫瘤(脂肪瘤、纖維瘤,、間皮瘤等),。患者同時合并胸腔積液，起初考慮惡性胸腔積液可能,，經(jīng)過多次胸水細胞學檢查,，均未發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞,，胸水檢查結(jié)果結(jié)合血T-SPOT檢查，不排除結(jié)核可能,。行超聲支氣管鏡縱隔第7組淋巴結(jié)穿刺未找到腫瘤細胞,。因內(nèi)科檢查治療無法確診，該患者至胸外科行手術(shù)診斷,，行胸膜結(jié)節(jié)和前縱隔占位活檢,，但術(shù)中冰凍提示肉芽腫性炎伴壞死及纖維化，符合結(jié)核的病理診斷標準,。結(jié)合胸腔積液的性質(zhì),，筆者考慮本例患者是否可能是縱隔結(jié)核合并結(jié)核性胸腔積液，故進行病理切片的抗酸染色和結(jié)核基因檢測,，結(jié)果為陰性,。2周以后,，最終病理提示'縱隔腫塊'肉芽腫性炎伴壞死及纖維化，邊緣見少量低分化癌浸潤,。結(jié)合免疫組織化學，提示胸腺來源低分化鱗狀細胞癌,。因此,，該例患者的最終診斷考慮為胸腺鱗癌,。 病理診斷可作為確診依據(jù)，但如何解釋縱隔腫塊和胸壁結(jié)節(jié)的肉芽腫性炎伴壞死及纖維化的結(jié)果與結(jié)核病理相似,，如何解釋胸腔積液的性質(zhì)更傾向于結(jié)核性胸腔積液。回顧文獻,，發(fā)生于縱隔，甚至胸腺的結(jié)核較為罕見,，全球僅有十幾例報道[11,12,13],。縱隔結(jié)核有較強的地域性，多發(fā)于貧窮,、衛(wèi)生條件差的地區(qū),。胸腺結(jié)核表現(xiàn)縱隔占位,，同時伴有縱隔淋巴結(jié)腫大,，早在1992年在Chest上就報道1例定居北美的菲利賓移民發(fā)生胸腺結(jié)核[14],。印度報道了1例縱隔占位的12歲兒童,，手術(shù)切除占位后病理結(jié)果為胸腺結(jié)核，抗結(jié)核治療后康復[15],。也有病例最初考慮為結(jié)核,，但經(jīng)過抗結(jié)核治療無效，最終手術(shù)明確診斷為胸腺瘤[16],，或者縱隔結(jié)核與胸腺瘤合并發(fā)生[17],。由此可見，胸腺癌或侵襲性胸腺瘤與胸腺結(jié)核有時候很難區(qū)分,。胸腺是人體重要的免疫器官,，誘導T細胞發(fā)育、分化,，維持T細胞免疫平衡[18]。胸腺癌是發(fā)生于胸腺上皮的腫瘤,，而結(jié)核的發(fā)病機制也是以T細胞介導的免疫反應為主，兩者與T細胞都有一定關(guān)系,，這可能可以解釋兩者發(fā)病的相似性。 除了胸腺癌和胸腺結(jié)核難以區(qū)分之外,，文獻回顧還發(fā)現(xiàn)許多與胸腺癌合并的疾病類型。例如,，術(shù)后病理明確診斷胸腺鱗癌與AB型胸腺瘤混合[19]，胸腺黏液表皮樣癌與胸腺瘤混合[20],，胸腺肉瘤樣癌與鱗癌混合[21],，胸腺腺癌同時合并胸腺囊腫的病例[22]，胸腺癌合并淋巴瘤的病例,。可見,，胸腺疾病種類繁多，病理診斷在胸腺占位性疾病中具有非常高的診斷價值,。 對于一些臨床上的罕見病,，或者鑒別診斷有一定難度的疾病，我們更需要完善評估檢查,，全面分析,，慎重地進行診斷，并在一定的時間范圍內(nèi)需要隨訪觀察,，以免漏診、誤診,。在本例患者中,，最初的胸水生化檢查以及病理均指向結(jié)核的可能性，但是影像上又很難判定這只是一例肺結(jié)核,、結(jié)核性胸腔積液或者發(fā)生于縱隔的結(jié)核,。所以，最終的病理診斷找到胸腺鱗癌細胞,，并且通過抗酸染色和基因檢測排除了結(jié)核,，起到了關(guān)鍵性的作用,。文獻回顧后,，筆者也發(fā)現(xiàn)，胸腺癌和結(jié)核均為與T細胞免疫相關(guān)的疾病,，因此不排除2種疾病伴發(fā)或者互相轉(zhuǎn)化的可能性,。如果該患者病理診斷沒有找到腫瘤細胞，也需要考慮予以診斷性的抗結(jié)核治療,，并長期隨訪觀察療效,。遺憾的是，該例患者在出院后便失訪,，后續(xù)的觀察治療未能延續(xù),。但這例患者讓我們對縱隔腫瘤有了新的認識，積累了經(jīng)驗,，便于在今后的工作中總結(jié)縱隔占位性疾病的診治思路,，早診斷、早治療,。 利益沖突 利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突 （參考文獻略） |
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