2019年8月3日/醫(yī)麥客 eMedClub/--近期,，《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Stem Cells Translational Medicine）上的綜述談到,， 2019年可能是間充質(zhì)干細(xì)胞治療時代的黎明，人們將對更有效的,、實用和可持續(xù)的間充質(zhì)干細(xì)胞療法的研究產(chǎn)生更多的興趣,。越來越多的疾病治療也將得到突破。

另外,，值得一提的是,，近日哈佛大學(xué)維斯生物工程研究所（Wyss）和哈佛干細(xì)胞計劃的研究人員發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》雜志上的一種單細(xì)胞封裝技術(shù)能有效地保護(hù)移植的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）不被清除并免受免疫攻擊,，提高了小鼠骨髓移植的成功率。

如此一來,，間充質(zhì)干細(xì)胞臨床應(yīng)用中輸入體內(nèi)后,，無法長期停留在體內(nèi)而是會隨著時間的延長而被機(jī)體清除的這一影響其治療效果的難題也或?qū)⒈唤鉀Q。這將進(jìn)一步推進(jìn)了間充質(zhì)干細(xì)胞治療的發(fā)展,。

目前,，造血干細(xì)胞骨髓移植已經(jīng)成為許多疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，包括血液和淋巴系統(tǒng)癌癥,、鐮狀細(xì)胞貧血,、遺傳性代謝紊亂和輻射損傷。不幸的是,，許多骨髓移植因患者免疫系統(tǒng)的排斥反應(yīng)或移植物抗宿主?。ㄒ浦驳墓撬杓?xì)胞攻擊患者的健康細(xì)胞）而失敗，且這兩種情況都有可能致命,。

而間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的功能特性能緩解這一問題,。我們先來細(xì)數(shù)一下間充質(zhì)干細(xì)胞的主要優(yōu)點(diǎn)。

1,、來源方便：骨髓,、骨膜、松骨質(zhì),、脂肪,、滑膜、骨骼肌,、胎肝,、乳牙、臍帶,、臍帶血都是間充質(zhì)干細(xì)胞的來源,，其中臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞質(zhì)量高、純凈,、數(shù)量多,。

2、支持造血功能：也就是說,，間充質(zhì)干細(xì)胞參與了血細(xì)胞的生成過程,，它是造血微環(huán)境的重要組成部分，在干細(xì)胞移植過程中能恢復(fù)造血微環(huán)境,，提高造血重建功能,。

3、歸巢能力：也就是間充質(zhì)干細(xì)胞可以被身體受到的刺激激活，然后“定向?qū)Ш健钡綋p傷部位進(jìn)行修復(fù)工作,。這種功能不僅讓間充質(zhì)干細(xì)胞移植本身對許多機(jī)體損傷造成的疾病有治愈作用,，還被應(yīng)用到癌癥治療的臨床研究中——有的科學(xué)家選擇讓它作為攜帶抗腫瘤藥物的載體，定向遷移到腫瘤部位,，實現(xiàn)有效的腫瘤治療,。

4、免疫原性低：骨髓移植,，也就是造血干細(xì)胞的移植,，對配型的要求非常高而且常會出現(xiàn)免疫排異反應(yīng)，威脅患者生命,。但間充質(zhì)干細(xì)胞免疫源性低,，是移植治療的很好的選擇。

5,、免疫調(diào)節(jié)作用：間充質(zhì)干細(xì)胞最重要的作用在于它的免疫調(diào)節(jié)作用,。人體內(nèi)環(huán)境復(fù)雜多變，在人類大部分嚴(yán)重疾病的發(fā)病過程中,，例如肝硬化,、糖尿病，甚至包括癌癥,，炎癥都在其中扮演了至關(guān)重要的角色,，而間充質(zhì)干細(xì)胞卻可以在不同情況下對炎癥環(huán)境起到調(diào)和作用。

6,、間充質(zhì)干細(xì)胞多次傳代擴(kuò)增后仍具有干細(xì)胞特性,。

在國外,，已經(jīng)有這14款干細(xì)胞療法獲批上市,，并且已有患者受益,。其中2018年獲批的Alofisel是歐洲市場首個獲得集中上市許可（MA）批準(zhǔn)的異體干細(xì)胞療法,，并在2017年10月在美國，被FDA治療克羅恩?。–D）患者復(fù)雜性肛周瘺（CPF）的孤兒藥地位。

而國內(nèi)近幾年干細(xì)胞治療發(fā)展也相當(dāng)迅速,，目前我國具備干細(xì)胞臨床研究備案機(jī)構(gòu)共103家,，備案項目37個，根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網(wǎng)信息,，到目前為止共有21項干細(xì)胞新藥注冊申報,，其中從2018年6月至今，就有7款干細(xì)胞新藥注冊申報獲得受理,；并且2019年至今短短的幾個月內(nèi),，已有3款干細(xì)胞新藥臨床試驗獲得批準(zhǔn)。這些數(shù)據(jù)反映了我國干細(xì)胞新藥正在快速發(fā)展,。

7款干細(xì)胞新藥注冊申報受理：

從國內(nèi)的情況來看,，似乎同樣也是間充質(zhì)干細(xì)胞的天下。雖然間充質(zhì)干細(xì)胞被認(rèn)為最接近臨床應(yīng)用的干細(xì)胞產(chǎn)品,，但與其他新型療法的發(fā)展一樣,，間充質(zhì)干細(xì)胞治療的發(fā)展也會遇到一些不可預(yù)期的事件。隨著研究深入,，大量的實驗數(shù)據(jù)證明間充質(zhì)干細(xì)胞輸入體內(nèi)后,，并沒有長期停留在體內(nèi)，而且隨著時間的延長而被機(jī)體清除,。

間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床研究中的應(yīng)用方式是十分多樣化的,。在細(xì)胞治療的一些應(yīng)用中，源自于間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞類型與其他生物材料一起作為組織工程產(chǎn)品組合移植到病人體內(nèi),。在自體移植中,，間充質(zhì)干細(xì)胞可以歸巢到體內(nèi)受損的組織部位。

但到目前為止,，骨髓MSCs的臨床結(jié)果并不令人滿意,，因為它們很快就會從體內(nèi)清除，并可能引發(fā)患者免疫系統(tǒng)的攻擊,；而將骨髓MSCs包埋在保護(hù)性生物材料中又會形成大而笨重的水凝膠,，無法通過靜脈注射給藥，同時還會損害細(xì)胞功能,。

近日,，哈佛大學(xué)維斯生物工程研究所和哈佛干細(xì)胞計劃的研究人員發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》雜志上的這種單細(xì)胞封裝技術(shù)，有效地保護(hù)了移植的MSCs不被清除并免受免疫攻擊,，提高了小鼠的骨髓移植的成功率,。

這一進(jìn)展建立在該團(tuán)隊之前開發(fā)的一種方法的基礎(chǔ)之上，該方法使用微流體設(shè)備在單個活細(xì)胞上覆蓋一層薄薄的海藻酸鹽水凝膠,，創(chuàng)造出所謂的“微凝膠”,。此工藝能夠以90%的效率封裝細(xì)胞,，得到的微凝膠非常小，可以通過靜脈輸送,。

當(dāng)注射到小鼠體內(nèi)時,，使用這種技術(shù)包裹的骨髓MSCs在動物的肺中停留的時間是“裸”MSCs的10倍，并且可以存活長達(dá)3天,。

“據(jù)我們所知,，這是第一個用來改善細(xì)胞療法的單細(xì)胞封裝案例，但其應(yīng)用將會越來越廣泛,?！蔽恼碌牡谝蛔髡逜ngelo Mao說 ，“而且,，我們封裝的細(xì)胞可以被冷凍和解凍,，對細(xì)胞的性能影響最小，這在醫(yī)院和其他治療中心是至關(guān)重要的,?！?/p>

由于MSCs的臨床吸引力在于它們能夠分泌調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)的化合物，因此研究人員測試了微凝膠封裝對MSCs的功能的影響以及其抵抗免疫攻擊的能力,。他們對原來的海藻酸鹽微凝膠進(jìn)行了改進(jìn),，加入了另一種與海藻酸鹽交聯(lián)的化合物，使微凝膠更加堅硬,，能夠更好地抵抗人體的免疫系統(tǒng)和清除機(jī)制,。

他們還培養(yǎng)了封裝后的MSCs，以刺激它們分裂產(chǎn)生更多的細(xì)胞,。當(dāng)這些新型微凝膠被注射到小鼠體內(nèi)時,，它們的持久性比以前的微凝膠設(shè)計提高了5倍，比裸MSCs更是提高了一個數(shù)量級,。

為了誘導(dǎo)機(jī)體對MSCs的免疫反應(yīng),，研究小組在含有胎牛血清的培養(yǎng)基中培養(yǎng)了封裝細(xì)胞，該培養(yǎng)基會被機(jī)體識別為外來物,，然后再將封裝細(xì)胞導(dǎo)入小鼠體內(nèi),，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，封裝MSCs的清除率雖然高于未被免疫激活時的清除率,，但仍比裸MSCs的清除率的低5倍,。當(dāng)注射到對骨髓MSCs有免疫記憶反應(yīng)的小鼠體內(nèi)時（用于模擬人類病人多次注射骨髓MSCs的情況），這種封裝MSCs的效果也優(yōu)于裸MSCs,。

暴露于炎癥細(xì)胞因子的MSCs通過增加免疫調(diào)節(jié)基因和蛋白質(zhì)的表達(dá)來做出反應(yīng),，因此研究人員接下來測試了新型微凝膠封裝是否會影響這種反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),，當(dāng)暴露于相同的細(xì)胞因子時,，裸MSCs和封裝MSCs具有相似的基因表達(dá)水平，這表明微凝膠不會損害MSCs的性能,。

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