BRCA1和BRCA2基因是與家族性乳腺癌發(fā)病最密切相關(guān)的高外顯率易感基因。

課題組早在二代測(cè)序出現(xiàn)之前,，解云濤教授團(tuán)隊(duì)就集中力量,，耗時(shí)十多年，通過金標(biāo)準(zhǔn)Sanger測(cè)序技術(shù)檢測(cè)了5931例中國(guó)乳腺癌患者BRCA1/2基因胚系突變狀態(tài) (Breast Cancer Res Treat, 2016）,，發(fā)現(xiàn)在發(fā)病年齡小于等于40歲的家族性乳腺癌患者中BRCA1/2突變頻率高達(dá)27.0%; 且中國(guó)人群的突變譜不同如于歐美人群,， 41.4%的BRCA1/2突變未在歐美人群中報(bào)道過。近年,，在二代測(cè)序技術(shù)迅速發(fā)展的背景下,，本課題組利用自主設(shè)計(jì)的62-gene panel完成了8085例連續(xù)的乳腺癌患者易感基因胚系突變檢測(cè)（Clin Cancer Res,2017），發(fā)現(xiàn)BRCA1/2基因在未經(jīng)選擇的中國(guó)乳腺癌患者中突變頻率為5.3%,，在家族性乳腺癌患者中的突變頻率為18.1%,。這兩項(xiàng)研究提示：中國(guó)乳腺癌患者的BRCA1/2突變頻率不低于歐美人群，提示有必要在中國(guó)乳腺癌患者中進(jìn)行BRCA1/2基因檢測(cè),。

BRCA1/2基因大片段重排突變無法被Sanger測(cè)序和普通二代測(cè)序檢測(cè)到,。本課題組通過MLPA技術(shù)對(duì)1729例BRCA1/2突變陰性的中國(guó)乳腺癌患者進(jìn)行BRCA1/2大片段重排檢測(cè)（Clinical Genetics, 2018），發(fā)現(xiàn)BRCA1/2突變陰性的家族性乳腺癌患者中2.2%攜帶BRCA1/2大片段重排,，提示BRCA1/2突變檢測(cè)陰性的家族性乳腺癌患者有必要進(jìn)行大片段重排的檢測(cè),。

本課題組還對(duì)中國(guó)乳腺癌中其他易感基因（TP53,ATM, CHEK2, RAD51D, RAD50）的突變特征及臨床意義進(jìn)行了研究,，其中重要的發(fā)現(xiàn)包括：TP53基因胚系突變?cè)诎l(fā)病年齡小于等于30歲的乳腺癌患者中突變頻率為3.8%,，其突變?nèi)橄侔┚哂邪l(fā)病年齡早,、預(yù)后差和對(duì)卡鉑為基礎(chǔ)的化療方案更敏感的特點(diǎn)（Int. J. Cancer, 2019）；首次發(fā)現(xiàn)RAD51D胚系突變與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān),，并且RAD51D突變?nèi)橄侔┗颊哳A(yù)后顯著差于野生型（Annals of Oncology, 2018）,。

本課題組在用二代測(cè)序的方法檢測(cè)8085例連續(xù)的乳腺癌患者后發(fā)現(xiàn)：三陰性乳腺癌（ER-, PR-, HER2-）的BRCA1突變率為7.4%（Clin Cancer Res,2017）,。本課題組比較了956例中國(guó)三陰性乳腺癌患者中BRCA1突變攜帶者和非攜帶者對(duì)新輔助化療藥物的反應(yīng),，發(fā)現(xiàn)中國(guó)BRCA1突變攜帶者比非攜帶者對(duì)蒽環(huán)類新輔助化療更敏感，而兩組對(duì)紫杉醇敏感性無差異,，提示BRCA1突變?nèi)橄侔┛梢詮妮飙h(huán)新輔助化療中受益（Annals of Oncology, 2015）,。

課題組回顧性地分析了9560例未經(jīng)選擇乳腺癌患者的BRCA1/2突變情況和對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生情況,，發(fā)現(xiàn)BRCA1/2突變患者發(fā)生對(duì)側(cè)乳腺癌的10年積累風(fēng)險(xiǎn)分別為16.9%和13.1%,，顯著高于非攜帶者的風(fēng)險(xiǎn)（2.7%），并且有乳腺癌家族史的BRCA1/2突變患者發(fā)生對(duì)側(cè)乳腺癌的10年積累風(fēng)險(xiǎn)分別高達(dá)33.1%和28.7%,。在該研究數(shù)據(jù)的支持下,，我們?cè)谂R床實(shí)踐中嚴(yán)格篩選有明確乳腺癌家族史的BRCA1/2突變?nèi)橄侔┗颊撸诳紤]了患者年齡,、患者意愿以及充分告知患者風(fēng)險(xiǎn)與收益的前提下,，對(duì)這些患者開展預(yù)防性對(duì)側(cè)乳房全切術(shù)和/或I期雙側(cè)重建，能極大程度上降低突變患者對(duì)側(cè)乳房的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),。

本課題組通過分析4420名中國(guó)乳腺癌患者的BRCA1/2突變狀態(tài)和家族史信息（Breast Cancer Res Treat, 2016），計(jì)算出攜帶BRCA1/2突變的中國(guó)健康女性70歲時(shí)乳腺癌累積發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別為37.9%和36.5%,，近期本課題組通過增大樣本量（10196名患者）和延長(zhǎng)隨訪時(shí)間,，計(jì)算出攜帶BRCA1/2突變的中國(guó)健康女性80歲時(shí)乳腺癌累積發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別為45.0%和40.7%，為不攜帶突變健康女性（終身累積風(fēng)險(xiǎn)3.6%）的10倍,。

率先為中國(guó)攜帶乳腺癌易感基因突變的高風(fēng)險(xiǎn)人群實(shí)施預(yù)防性雙側(cè)乳房全切加I期重建術(shù)。我們?cè)谂R床實(shí)踐中嚴(yán)格篩選有明顯乳腺癌家族史,、攜帶明確致病BRCA1/2胚系突變的健康女性,，在考慮了患者年齡、患者意愿以及充分告知患者風(fēng)險(xiǎn)與收益的前提下,，為這些高風(fēng)險(xiǎn)人群實(shí)施預(yù)防性雙側(cè)乳房全切加I期重建術(shù)，既可保證乳房外觀,，又能降低至少90%以上的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),。