針對腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性問題,，近年來，單細胞測序技術(shù)逐漸被廣泛應(yīng)用于腫瘤浸潤免疫細胞的研究中,。近日,，在冷泉港亞洲舉辦的“癌癥免疫學(xué)的科學(xué)和技術(shù)進展”會議上,，生物探索有幸采訪到北京大學(xué)生物醫(yī)藥前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）與未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心的張澤民研究員，了解其實驗室在基因和轉(zhuǎn)錄組學(xué)結(jié)合生物信息學(xué)應(yīng)用于腫瘤免疫方面的進展與突破,。

張澤民實驗室團隊成員與美國賓州大學(xué)John Wherry教授合影

在加入北大以前,，張澤民教授曾長期就任基因泰克/羅氏公司(Genentech/Roche)，擔任癌癥基因組學(xué)和生物信息學(xué)的首席,，致力于應(yīng)用機器學(xué)習(xí)和高通量測序等高新技術(shù)進行抗癌藥靶和生物標記物的發(fā)現(xiàn),。他在癌癥計算生物學(xué)和癌癥基因組學(xué)的多個方向上都是開拓者、引領(lǐng)者,。

一次機緣巧合之下，現(xiàn)任北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,、生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心謝曉亮教授訪問基因泰克,，在他的介紹和盛情邀請下，張教授對北京大學(xué)有了更全面的了解,?！霸谝粋€地方待久了，覺得換一個工作方式和環(huán)境也很好,，而且北京大學(xué)是一個科學(xué)非常前沿的地方,。當時抱著嘗試一下的想法加入北大，結(jié)果發(fā)現(xiàn)選擇并沒有錯,?！睆垵擅窕叵?014年加入北大時說道。

張教授表示,，在加入北大后,，寬松的學(xué)術(shù)環(huán)境為他的研究帶來了更廣闊自由度，也讓他能更專注于自己的研究目標,。他說：“這里不同于公司,，這里能夠很好地把各種資源整合在一起，科研上可以探索的空間也更大,?！?/span>

單細胞測序技術(shù)自2009年問世，2013年被Nature Methods評為年度技術(shù)以來,，越來越多地被應(yīng)用在科研領(lǐng)域,。2015年以來，10X Genomics,、Drop-seq,、Micro-well、Split-seq等技術(shù)的出現(xiàn),，徹底降低了單細胞測序的成本門檻,。自此,，單細胞測序技術(shù)被廣泛應(yīng)用于基礎(chǔ)科研和臨床研究。

據(jù)了解,，張澤民實驗室主要致力于結(jié)合生物信息學(xué)技術(shù),，將最前沿的基因組和轉(zhuǎn)錄組學(xué)結(jié)果應(yīng)用于解決腫瘤免疫中的重要問題，如揭示腫瘤發(fā)生過程,、腫瘤微環(huán)境和腫瘤對藥物的應(yīng)答等生物學(xué)現(xiàn)象中的系統(tǒng)趨勢和功能因子等,。近年來，他們也更多地利用單細胞測序技術(shù)來研究腫瘤內(nèi)部微環(huán)境的異質(zhì)性,，以及從更細微的層面進行探索,，包括細胞之間的成分、來源,、相互作用機制,。

2018年6月、10月,，張澤民教授課題組分別在《Nature Medicine》和《Nature》發(fā)布重大研究成果,。他們在單細胞水平繪制肺癌和結(jié)直腸癌T細胞免疫圖譜，揭示了肺癌和結(jié)直腸癌T細胞的亞群分類,、組織分布特征,、腫瘤內(nèi)群體異質(zhì)性及藥物靶基因表達情況，鑒定了跨組織分布的T細胞類群及亞群間潛在的狀態(tài)轉(zhuǎn)換關(guān)系,，這對于肺癌和結(jié)直腸癌的診斷和治療具有重大意義,。

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張澤民教授進一步向我們介紹他們實驗室的工作，“實際上我們有一部分工作是延續(xù)了以前癌癥基因組的方向,，通過對癌癥基因組的突變和表達變化,，研究一些與癌癥相關(guān)的機制變化。做科研最重要的就是要前沿有用,、且有潛在的轉(zhuǎn)化價值,。”

目前,，腫瘤免疫是非常熱門的研究方向,，但是如何利用當下的技術(shù)很快地解決一些重要的問題有待更多的嘗試。單細胞測序技術(shù)對于探索腫瘤內(nèi)部復(fù)雜的微環(huán)境非常有用,。目前比較成熟的單細胞測序技術(shù)主要還是基因組和轉(zhuǎn)錄組測序,，所帶來的信息量也是龐大和豐富的。通過更好的計算就能進行更深入的數(shù)據(jù)挖掘,，來揭示基因組和基因組表達差異以及基因調(diào)控的信號通路,。

張澤民教授表示，我們應(yīng)用單細胞測序技術(shù)和生物信息方法來闡明腫瘤微環(huán)境特別是腫瘤浸潤免疫細胞的精確組成和功能狀態(tài),，探究腫瘤內(nèi)部各類細胞的特異屬性,、相互關(guān)系,、及動態(tài)變化，從而找到新靶點,，開拓克服腫瘤的新穎方法,。

未來的發(fā)展趨勢將是實現(xiàn)同一個細胞的多組學(xué)觀測，也就是在基因組,、轉(zhuǎn)錄組,、表觀遺傳組、蛋白質(zhì)和代謝組等多個層面實現(xiàn)對同一個細胞進行檢測,。

當下單細胞測序技術(shù)成本仍然有點偏貴,，能不能把它變得更便宜、更容易操作,、結(jié)果更易獲得,，這是值得思考的問題。如果能夠解決這些問題,，單細胞測序技術(shù)就能夠更有效地應(yīng)用于臨床,。張澤民教授如是說道,。

隨著基因測序技術(shù)的快速發(fā)展,，生命科學(xué)研究也進入了大數(shù)據(jù)、大平臺,、大發(fā)現(xiàn)時代,。一直從事生物信息學(xué)研究的張澤民教授發(fā)現(xiàn)，很多公司在產(chǎn)生數(shù)據(jù)之后,，并不能做深度的分析,，而這恰恰是臨床研究所需要的。如何讓數(shù)據(jù)分析做的更加有效,？目前也有一些新的生物信息服務(wù)公司出現(xiàn),，包括張澤民自己實驗室孵化出的百奧智匯。這些公司集中生物信息人才,，結(jié)合領(lǐng)域的新發(fā)展,，可以讓大部分的人很快地掌握數(shù)據(jù)分析，更深入,、更準確地挖掘現(xiàn)有的基因組或者單細胞數(shù)據(jù),。

張澤民教授進一步指出，“我們實驗室將生物信息學(xué)方法應(yīng)用到癌癥組學(xué)的大數(shù)據(jù)中,，以揭示癌癥的亞型,、驅(qū)動基因以及其他導(dǎo)致功能事件發(fā)生的遺傳基礎(chǔ)，如基因融合,、等位基因差異表達,、腫瘤特異表達的轉(zhuǎn)錄異構(gòu)體等,。同時，我們也會開發(fā)原創(chuàng)性的生物信息學(xué)工具來進行單細胞組學(xué)數(shù)據(jù)和大規(guī)模癌癥組學(xué)數(shù)據(jù)的分析,、整合和可視化,，從而使得這些數(shù)據(jù)可以更有效地為廣大科研共同體服務(wù)?！?/span>

創(chuàng)新性,，是張澤民教授在采訪中反復(fù)提到的。他認為,，做生物信息沒有模板化的東西,，如果經(jīng)常模仿別人，創(chuàng)新性就會受到影響,。

如今PD1/PD-L1等免疫療法多是調(diào)控T細胞,。這個領(lǐng)域大家蜂擁而上，所以競爭性特別強,，成千上萬個實驗室都在做類似的東西,。在張澤民教授看來，未來幾年,，T細胞之外的研究可能會豐富很多,，包括對腫瘤微環(huán)境更全面的理解等。他透露,，“我們實驗室也在朝著這個方向發(fā)展,，希望以腫瘤免疫基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究推動癌癥免疫治療和靶向治療的發(fā)展?！?/span>

作為冷泉港亞洲此次會議的組織者,，張澤民教授認為，冷泉港亞洲作為比較一個“老牌”的學(xué)術(shù)會議,，每次都能邀請到非常高端的專家學(xué)者來做研究,，科學(xué)性特別強，有很多前沿的,、未發(fā)表的科研成果都會在這里進行分享,。從學(xué)生角度來說，冷泉港亞洲會議提供了一個很好的學(xué)術(shù)交流的平臺,，讓他們不出國門,，就可以享受一個國際高水平的學(xué)術(shù)盛宴。

參考資料：

[1]2018單細胞測序應(yīng)用領(lǐng)域突破性成果盤點