近年來(lái)，人體微生物相關(guān)的研究不斷刷新著人們對(duì)人體的認(rèn)知,。人體腸道內(nèi)生活著數(shù)以萬(wàn)億計(jì)的細(xì)菌,、真菌、病毒,、古菌等微生物,。這些微生物作為人類(lèi)的“第二基因組”其組成，含量和狀態(tài)均與人體相互影響和決定著我們的身心健康,。炎癥性腸病,、肥胖、糖尿病,、心血管疾病,、癌癥以及自閉癥、帕金森等諸多疾病都與腸道菌群關(guān)系密切,。

與微生物研究同樣火熱的腫瘤免疫療法,，也讓人們向征服癌癥的目標(biāo)又邁進(jìn)了一步。然而,，發(fā)展火熱的兩個(gè)領(lǐng)域竟不知不覺(jué)的碰撞在了一起,，腫瘤免疫療法的時(shí)常失靈竟然會(huì)受到腸道微生物的影響。腫瘤免疫療法究竟靈不靈,，還得看腸道微生物的“臉色”嗎,？

抗癌第三大革命：腫瘤的免疫療法

腫瘤的免疫療法不同于原來(lái)的化療和放療，被認(rèn)為是抗癌的第三大革命,。這種免疫療法是通過(guò)激活人體自身的免疫系統(tǒng)來(lái)攻擊癌細(xì)胞,。腫瘤細(xì)胞跟人體的正常細(xì)胞是不一樣的，它們的表面存在可被免疫 T 細(xì)胞識(shí)別的抗原,。正常情況下,，人體的免疫系統(tǒng)是能夠識(shí)別并殺死腫瘤細(xì)胞的，然而,，腫瘤細(xì)胞不會(huì)坐以待斃,，它們?yōu)榱松婧蜕L(zhǎng)，會(huì)采用各種伎倆來(lái)躲避免疫系統(tǒng)的識(shí)別和殺傷,。

腫瘤免疫療法就是把腫瘤細(xì)胞的這種伎倆給識(shí)別并破壞掉,，人人體恢復(fù)正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)從而可以控制和消除多種腫瘤。目前,，在全球范圍內(nèi),，已有近10款PD-1/PD-L1腫瘤免疫療法獲批上市,，這些藥物可以用于十多種不同類(lèi)型的腫瘤治療,。

2018年,，也就是免疫藥物O藥和K藥在中國(guó)正式上市的同一年，因?yàn)殛U明了腫瘤免疫學(xué)的相關(guān)機(jī)制,，為了表彰兩位科學(xué)家的出色貢獻(xiàn),，美國(guó)德克薩斯大學(xué)的免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本日本京都大學(xué)的免疫學(xué)家本庶佑（Tasuku Honjo）獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

2018 年諾貝爾醫(yī)學(xué)及生理學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)?wù)撸赫材匪埂ぐㄗ螅┖捅臼樱ㄓ遥?/span>

他們的研究提供了一種通過(guò)刺激免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的癌癥治療方法,，并且基于這些研究也開(kāi)發(fā)出了相應(yīng)的藥物,，人類(lèi)在治療腫瘤上已經(jīng)取得了非常重要的突破。然而,，由于腫瘤致病機(jī)理復(fù)雜,、患者個(gè)體的差異性也很大，再加上環(huán)境因素的影響,，最終的治療效果仍然達(dá)不到人們的滿(mǎn)意,。

有研究統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/CTLA4）只能對(duì)大約25%的患者起效,，剩下的人即便使用了上述昂貴的抗腫瘤藥物,，仍然是無(wú)效的。這時(shí),，一個(gè)新的影響癌癥治療的因素進(jìn)入人們的視野,，目前越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道微生物也是影響癌癥免疫治療效果的重要因素之一,。

微生物影響癌癥治療

早在2013年,，美國(guó)的研究人員就發(fā)現(xiàn)，如果在進(jìn)行癌癥治療前使用大劑量的抗生素處理患癌老鼠,，把老鼠的腸道微生物殺死后,，免疫治療或化療藥物的效果就明顯變差。當(dāng)使用完全無(wú)菌的患癌小鼠做研究時(shí),，效果也是明顯變差,。同年，法國(guó)的研究團(tuán)隊(duì)把長(zhǎng)期接受化療的患癌老鼠的腸道微生物破壞后,，癌癥治療效果也出現(xiàn)了明顯降低,。

這些研究提醒人們，腸道微生物可能參與了腫瘤治療,，腸道微生物可能影響免疫系統(tǒng)抵御癌癥的能力,，而抗癌藥物只有在腸道微生物正常時(shí)才能更有效地發(fā)揮作用。

2015年,，法國(guó)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),，用抗生素殺死微生物后或者完全無(wú)菌的小鼠是無(wú)法對(duì)CTLA-4抑制劑有反應(yīng)的,，但是當(dāng)給它們口服多形擬桿菌、脆弱擬桿菌等腸道微生物時(shí),，這些小鼠對(duì)于CTLA-4抑制劑的治療效果可以恢復(fù),。

芝加哥大學(xué)的研究也發(fā)現(xiàn)黑色素瘤模型小鼠腸道定植的菌群不同會(huì)導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)情況的不同，并且發(fā)現(xiàn)小鼠腸道中的短雙歧桿菌,、長(zhǎng)雙歧桿菌和青春雙歧桿菌等細(xì)菌可以通過(guò)免疫系統(tǒng)增強(qiáng)PDL1抗體的抗癌效果,。

抗生素使用影響癌癥治療效果。圖片轉(zhuǎn)自：《科學(xué)》（Gut microbiomemodulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients（doi:10.1126/science.aan4236））

也許是看到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的出奇效果,，2017年,，《科學(xué)》雜志公布了三項(xiàng)重磅研究，這次的研究對(duì)象不是單純的小鼠了,，而是癌癥患者,。

通過(guò)對(duì)接受過(guò)PD-1抑制劑治療的不同癌癥患者，如肺癌,、腎癌,、膀胱癌等進(jìn)行分析，再次證明了腸道微生物在免疫治療中起著非常重要的作用,，在治療前或治理中使用過(guò)廣譜抗生素的人會(huì)造成的腸道菌群的紊亂,，最終導(dǎo)致PD-1抑制劑的藥效極大降低。

• 美國(guó)MD安德森癌癥中心的研究人員分析了112名接受抗PD-1免疫療法的患者的口腔與腸道菌群,。發(fā)現(xiàn)對(duì)PD-1藥物有效的人（免疫療法應(yīng)答者）與那些對(duì)藥物無(wú)效的人（不應(yīng)答者）,，他們的腸道菌群的多樣性和組成存在明顯不同。應(yīng)答者腸道細(xì)菌的合成代謝通路更為豐富,，系統(tǒng)免疫力與抗腫瘤免疫力也更強(qiáng),。

• 芝加哥大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)比了轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者接受免疫療法前后的腸道菌群變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)體內(nèi)有幾種菌發(fā)生了明顯變化,，對(duì)免疫療法有反應(yīng)的患者體內(nèi)長(zhǎng)雙歧桿菌,，產(chǎn)氣柯林斯菌和屎腸球菌更多。他們?cè)侔堰@些細(xì)菌分離出來(lái)然后移植給小鼠時(shí),，小鼠的T細(xì)胞反應(yīng)更強(qiáng),，免疫療法的效果也更好。

• 來(lái)自法國(guó)的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)當(dāng)肺癌和腎癌患者使用過(guò)抗生素后,，抗PD-1免疫療法的效果就變得很差,。那些療效變差的人，實(shí)際上是體內(nèi)缺乏一種叫做Akkermansia muciniphila的細(xì)菌（簡(jiǎn)稱(chēng)Akk菌）,。于是,，他們用糞便移植（FMT）的方法，把“免疫療法有反應(yīng)”和“免疫療法無(wú)反應(yīng)”的患者的菌群分別移植給用抗生素處理過(guò)的小鼠,。不出所料,，只有對(duì)免疫療法有反應(yīng)的患者的菌群恢復(fù)了小鼠對(duì)免疫療法的應(yīng)答,，倘若讓沒(méi)有應(yīng)當(dāng)?shù)男∈笤賳渭兊目诜嗀kkermansia muciniphila，則又能讓免疫療法發(fā)揮作用,。

這些研究都明確表明了腸道菌群對(duì)于免疫療法的決定性作用,。

移植了不同腸道微生物的小鼠，對(duì)腫瘤免疫療法的反應(yīng)不同,。圖片來(lái)源：《科學(xué)》

（Gutmicrobiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapyagainst epithelial tumors（DOI: 10.1126/science.aan3706））

癌癥的微生物療法

既然移植微生物在動(dòng)物體內(nèi)呈現(xiàn)了這么好的結(jié)果,，那是不是給那些采用腫瘤免疫療法效果不理想的人進(jìn)行糞菌移植也可以幫助他們提高療效呢？隨后,，有不同的團(tuán)隊(duì)確實(shí)這樣做了。

來(lái)自以色列的團(tuán)隊(duì)收集了兩個(gè)接受 PD-1 藥物治療后痊愈的癌癥患者的糞便樣本,，他們猜測(cè)這些糞便中一定存在對(duì)治療癌癥有好處的細(xì)菌,，然后，團(tuán)隊(duì)這些糞便樣本通過(guò)腸鏡移植給了三個(gè)罹患同樣病癥但療效并不好的病人,，發(fā)現(xiàn)接受了糞便移植的三位病人的腸道微生物組成都變得更接近于捐贈(zèng)者,，其中兩位病人似乎對(duì) PD-1 的藥物作用更加敏感，一位病人的腫瘤縮小了,，盡管兩個(gè)月后腫瘤又再次復(fù)發(fā),。而另一位病人的腫瘤一直在漸漸消失，7 個(gè)月后也沒(méi)有復(fù)發(fā),。

近年來(lái)的研究也發(fā)現(xiàn),，移植腸道微生物給需要的病人可以治療或改善多種疾病。比如采用FMT可改善小鼠高脂飲食引起的肝臟損傷和脂代謝,。臨床研究也發(fā)現(xiàn),，F(xiàn)MT可以恢復(fù)晚期肝硬化患者抗生素誘導(dǎo)的微生物失調(diào)，提高認(rèn)知能力,，改善生活質(zhì)量,。

FMT也可能對(duì)治療癌癥有幫助。

有研究發(fā)現(xiàn),，胰腺導(dǎo)管腺癌患者FMT可以加速無(wú)菌小鼠的腫瘤進(jìn)程,，表明以微生物為靶點(diǎn)來(lái)治療胰腺癌具有非常重要的意義。

另外,，F(xiàn)MT對(duì)放射治療癌癥的胃腸道副作用,，F(xiàn)MT可顯著緩解輻照小鼠胃腸道綜合征，提高存活率,。因此,，F(xiàn)MT可作為一種腫瘤放射治療的放射防護(hù)劑可以改善預(yù)后。

對(duì)于白血病治療來(lái)說(shuō),，移植后異體供者移植物中的T淋巴細(xì)胞攻擊宿主健康組織導(dǎo)致的移植物抗宿主?。℅VHD）,，是造血干細(xì)胞移植（HSCT）相關(guān)死亡的主要原因。而通過(guò)FMT可以顯著改善GVHD的發(fā)生,。

FMT作為一種新興的治療方法,，不僅可以改善腸道微生物組成、緩解癌癥癥狀,，還具有提高腫瘤免疫治療效果的作用,。相信隨著腸道微生物學(xué)的快速發(fā)展，F(xiàn)MT將成為一種頗有前景的癌癥治療方法,。

糞菌移植治療癌癥的可能機(jī)制,。圖片來(lái)源《InternationalJournal of Cancer》

（Fecalmicrobiota transplantation in cancer management: Current status and perspectives）

研究到這個(gè)階段，不得不讓人思考,，是不是存在可以治療癌癥的微生物,？

今年年初，日本理化學(xué)研究所（RIKEN）的本田賢也（Kenya Honda）團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志發(fā)表成果,，發(fā)現(xiàn)在健康人腸道菌群的中有11株細(xì)菌不僅能夠有效抗擊致病細(xì)菌,，還有抗癌能力！

他們通過(guò)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)健康人糞便中有11株細(xì)菌可能對(duì)健康比較重要,，然后他們把這些菌分離了處理做成了混合物,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這11株菌組成的混合物可以讓小鼠結(jié)腸內(nèi)免疫細(xì)胞變得更多，更能抵御病菌的感染,。這些菌即使不進(jìn)入腸道,，只是通過(guò)腹腔注射也能讓小鼠也表現(xiàn)出更強(qiáng)的系統(tǒng)性抗病菌能力。

能抗菌還不是最厲害的,，當(dāng)研究人員把腫瘤細(xì)胞移植到小鼠的皮膚制造出腫瘤模型小鼠后,，再移植11株細(xì)菌后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠的腫瘤發(fā)生區(qū)聚集了更多的免疫細(xì)胞,，并且這些免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原有特異性,，它們?cè)鰪?qiáng)了免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的效果！

研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),，對(duì)抗腫瘤的這些免疫細(xì)胞不是直接來(lái)自腸道,，定植在小鼠大腸的11株菌也沒(méi)有離開(kāi)腸道，可能是這些菌分泌的代謝分子隨著循環(huán)系統(tǒng)起到對(duì)免疫系統(tǒng)的增強(qiáng)效果,。

不同的微生物療法,，圖片來(lái)源《Nature Reviews Immunology》（ Skelly et al., (2019). Mining the microbiota for microbial and metabolite-based immunotherapies. Nature Reviews Immunology, https:///10.1038/s41577-019-0144-5.）

上述11株菌將來(lái)有可能成為治療癌癥的藥物。當(dāng)然,，也有一些其它方式可以調(diào)節(jié)腸道微生物的組成,，比如最常見(jiàn)的益生菌，益生元等,，它們可以影響腸道微生物的構(gòu)成,。將來(lái),，也可以借助合成生物學(xué)的方法，對(duì)現(xiàn)有的微生物進(jìn)行設(shè)計(jì)和遺傳工程改造,，或者利用這些微生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物讓他們按照人們的需要達(dá)到治療效果,。

然而，由于人與人之間的微生物組成是不一樣的,，有的人存在與癌癥相關(guān)的有益菌,，有人沒(méi)有，有些人有益菌多,，有些人有益菌少,，所以，精準(zhǔn)的進(jìn)行腸道菌群的調(diào)節(jié)仍然面臨很大的挑戰(zhàn),。

目前,，通過(guò)綜合多種實(shí)驗(yàn)手段，借助計(jì)算機(jī)模型和人工智能的方式可以在一定程度上做到個(gè)性化設(shè)計(jì)微生物療法,，不僅可以精準(zhǔn)的補(bǔ)充或消除某些微生物，保證免疫調(diào)節(jié)效果,，還能夠讓微生物長(zhǎng)期定植在體內(nèi),。

也許，在不久的將來(lái),，借助微生物療法,，人類(lèi)真的可以像治療普通感冒一樣，讓人們不再談癌色變,，讓我們共同期待和努力,！

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