根據(jù)發(fā)表于Science的一項最新研究,，人體正常組織中存在一系列體細(xì)胞突變,，包括癌細(xì)胞的基因突變，其中皮膚,、食道粘膜和肺組織中的體細(xì)胞突變負(fù)荷高于其他組織,。

體細(xì)胞突變可以在個體的一生中逐漸累積，這導(dǎo)致基因組內(nèi)的特定位點存在遺傳差異的細(xì)胞,。癌癥基因組研究有助于分析和發(fā)現(xiàn)推動癌癥發(fā)展的體細(xì)胞突變,。近期的一些研究對部分組織類型和少數(shù)個體進(jìn)行了深度測序，鑒定了大量攜帶體細(xì)胞突變的微小克隆,，其中一些是已知的癌癥基因,。這些研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)，我們需要揭示所有正常組織中發(fā)生的基因組事件。雖然科學(xué)家已經(jīng)開始從正常組織中收集和分析DNA,，但仍然缺乏一份關(guān)于大量組織和個體的遺傳事件和克隆特性的全面描述,。科學(xué)家認(rèn)為,，通過RNA測序方法或可大大擴(kuò)大研究范圍和規(guī)模,。

為探究個體遺傳多樣性如何導(dǎo)致疾病，該研究中,，Broad 研究所Gad Getz 教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊開發(fā)了一種新的RNA測序分析方法，名為RNA-MuTect,。利用該方法,，人們可在任何疾病發(fā)生前，利用組織來源的RNA測序數(shù)據(jù)及其匹配的正常DNA鑒定體細(xì)胞突變,。

研究團(tuán)隊利用癌癥基因組圖譜（TCGA）的303個樣本驗證了RNA-MuTect方法,，其中DNA和RNA是從同一樣本中提取的。研究結(jié)果顯示,，針對序列中的突變,，RNA-MuTect具有較高的靈敏度和精確度，能夠從TCGA的腫瘤RNA數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)大多數(shù)基因驅(qū)動事件和突變過程,。與此前的方法相比,，RNA-MuTect能夠分析每個表達(dá)基因，而不是一小部分基因,，優(yōu)于其他RNA測序檢測體細(xì)胞突變的方法,。

圖： 正常人體組織中的體細(xì)胞克隆擴(kuò)增。來源：Science

研究團(tuán)隊利用RNA-MuTect,，分析了來自基因型-組織表達(dá)（GTEx）項目488名個體的29種正常組織的RNA數(shù)據(jù),，并匹配GTEx項目488名個體的血液DNA樣本，共計6,707個RNA測序樣本,。

最終,，研究團(tuán)隊在2,519份樣本中發(fā)現(xiàn)了8,870個體細(xì)胞突變。經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn),，95%的個體至少有一個組織存在體細(xì)胞突變,，包括已知的癌癥基因，并且其中一些突變似乎與年齡,、陽光或其他環(huán)境暴露有關(guān),。此外，研究人員強(qiáng)調(diào),，已檢測到的都是很明顯的突變克隆,，這意味著可能有更多、更小的克隆是目前無法捕捉到的,。Gad Getz教授表示：“這意味著每個人都攜帶著這些突變的細(xì)胞,?！?/p>

研究人員發(fā)現(xiàn)，有3種人體組織的體細(xì)胞突變負(fù)荷高于其他組織,，包括暴露在陽光下的皮膚,、食道粘膜和肺。這表明環(huán)境暴露在體細(xì)胞嵌合體的發(fā)展中起著重要作用,。這些組織發(fā)生的癌癥與環(huán)境因素有關(guān),，如紫外線照射、空氣污染,、吸煙和飲食習(xí)慣,。同時，他們發(fā)現(xiàn)個體年齡以及更高的細(xì)胞增殖率與組織中基因突變數(shù)量的增加存在關(guān)聯(lián),。

此外,，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)其中一些突變來自已知的癌癥相關(guān)基因。例如,，研究隊列中3％的樣本和33％的個體在癌癥基因統(tǒng)計項目（Cancer Gene Census,，CGC）的基因中至少有一個非同義突變。該隊列中最常見的癌癥基因突變是TP53和NOTCH1,。

通過比較每個基因中同義和非同義突變的替換比例,，研究人員探索了正常組織中的克隆擴(kuò)增是否部分歸因于自然選擇。研究發(fā)現(xiàn),，CGC和其他癌癥相關(guān)基因具有較高的非同義突變率,，表明其中一些突變可能具有選擇優(yōu)勢。研究人員表示,，目前預(yù)計這些克隆中的大多數(shù)不會變成癌癥,，雖然它們會增長，但可能會在某一時刻停止,。

Science針對該研究成果發(fā)表了評論文章,，約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Cristian Tomasetti評論中寫道：“該研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)，正常組織并不像表面看上去那么正常,。他們發(fā)現(xiàn)了來自大量健康組織的體細(xì)胞突變,，其中一些突變通常與癌癥有關(guān)。這為人們了解腫瘤如何從第一次突變演變?yōu)榱夹陨L,，最后演變?yōu)榘┌Y提供了新的研究思路,。”同時他表示：“人們需要更好地理解‘什么是正常的什么是不正常的’,。隨著研究人員開發(fā)新的早期癌癥檢測策略,，這一知識是必需的。”

癌癥是由有害的“突變克隆”的擴(kuò)展而形成的,，這些克隆是攜帶相同DNA突變的細(xì)胞群體,。對正常組織和癌前病變組織進(jìn)行更高分辨率的研究，可以提高對早期癌癥等疾病的認(rèn)識,。利用RNA-MuTect,，研究人員發(fā)現(xiàn)幾乎所有個體的正常組織中都存在體細(xì)胞突變。該研究為認(rèn)識人類組織中的體細(xì)胞突變提供了一個廣闊的視角,，也為研究體細(xì)胞突變與環(huán)境,、衰老和疾病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)奠定了基礎(chǔ)。

參考資料：

1.RNA sequence analysis reveals macroscopic somatic clonal expansion across normal tissues. DOI: 10.1126/science.aaw0726

2.Mutated clones are the new normal

3.Somatic Mutations Widespread Across Normal Tissues, New RNA-Seq Analysis Finds