肺腺癌（lung adenocarcinoma,，LADC）是肺癌中最常見的類型，死亡率很高,。大部分的肺腺癌患者都由長期吸煙所致,，吸煙通過誘發(fā)包括癌癥相關(guān)基因（如KRAS,、TP53）在內(nèi)的全基因組范圍內(nèi)堿基替換和呼吸道上皮細(xì)胞的表觀遺傳改變，直接導(dǎo)致LADC,。但是,，約有25%的肺癌患者沒有吸煙史，且多數(shù)為LADC,。雖然非吸煙所致的LADCs和女性,、亞洲人及二手煙、空氣污染等環(huán)境因素有關(guān),，但這類LADC的病因和癌癥形成過程目前并不清楚,。

非吸煙的LADC患者常常攜帶基因變異，激活癌基因,，如EGFR點(diǎn)突變,，ALK、ROS1和RET的融合基因,。這些基因的改變參與腫瘤的轉(zhuǎn)化和形成,，調(diào)控腫瘤的生長和存活；抑制相關(guān)酶類可提高LADCs晚期患者的治療效果,。這表明這些癌基因的改變對非吸煙的LADCs患者有非常重要的作用,，但是這些致癌性基因的突變過程及突變時(shí)間目前還知之甚少。

2019年5月30日,，韓國的Young Seok Ju和Young Tae Kim在Cell雜志上發(fā)表文章Tracing Oncogene Rearrangements in the Mutational History of Lung Adenocarcinoma,，通過對138個(gè)LADC樣本的全基因組測序數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)基因組重排驅(qū)動(dòng)smoking-signature-low LADCs的形成,；chromothripsis（染色體碎裂）,、chromoplexy（也是一種復(fù)雜的重排）等復(fù)雜的基因組重排產(chǎn)生74%的已知融合癌基因，提出融合癌基因和點(diǎn)突變在腫瘤發(fā)生早期就已產(chǎn)生,，揭示出內(nèi)源性的突變過程驅(qū)動(dòng)了LADC腫瘤形成,。

全基因組測序（whole-genome sequencing，WGS）能夠檢測基因組水平的堿基替換,，研究突變過程,；觀察基因組結(jié)構(gòu)變異，分析復(fù)雜的重組過程,，包括chromothripsis（染色體碎裂）【1】和chromoplexy【2】,。對點(diǎn)突變和拷貝數(shù)變化的整合分析呈現(xiàn)出體細(xì)胞突變，包括癌癥中關(guān)鍵癌基因突變的時(shí)間關(guān)系,。研究人員對138例LADCs進(jìn)行全基因組測序分析,，發(fā)現(xiàn)高置信度體細(xì)胞突變，包括4136995個(gè)堿基替換和186170個(gè)插入突變；21420個(gè)體細(xì)胞基因重組,，其中77%由893類復(fù)雜基因重組導(dǎo)致,。基于COSMIC標(biāo)準(zhǔn)分析LADC的突變特性（mutational signatures）,，并分成signature 4-high（S4-high）（55個(gè)）,，signature 4-low（S4-low）（83個(gè)）兩類。S4-high LADCs顯示出診斷年齡更大,、男性比例更高,、KRAS突變更多、>10次的堿基替換更多等特點(diǎn),。S4-low LADCs則細(xì)分為癌基因突變,、融合癌基因及未知融合癌基因組。

進(jìn)一步分析39例融合癌基因組（FORs）的突變來源,，其中10例LADCs由簡單重組產(chǎn)生,，包括大片段刪除、reciprocal inversions（交互插入）,、reciprocal translocations（交互易位）等,；29例由復(fù)雜的基因重組產(chǎn)生，5例為涉及多條染色體的chromoplexy,、2例為典型的chromothripsis（單條染色體內(nèi)）、9例為涉及1-2條染色體的chromoplexy和chromothripsis共同作用,、5例為多條染色體間chromothripsis等,。LADCs中融合癌基因的形成由多種類型的復(fù)雜重組產(chǎn)生，這可能是正常呼吸道上皮細(xì)胞惡性癌變的起始事件,，尤其對于非吸煙者,。

通過整合分析點(diǎn)突變和基因組重排的可變等位基因及等位基因特異的拷貝數(shù)，研究人員對突變發(fā)生的時(shí)間進(jìn)行追溯,。S4-high LADCs中吸煙相關(guān)的癌基因突變和擴(kuò)增發(fā)生于患者開始吸煙后,，具體的擴(kuò)增時(shí)間由于吸煙相關(guān)的突變?nèi)狈r(shí)間特征而無法推斷。在S4-low LADCs中,，融合癌基因在組細(xì)胞的堿基替換中位數(shù)目達(dá)到1218時(shí)開始擴(kuò)增,，癌基因突變則在堿基替換中位數(shù)達(dá)到2255時(shí)開始擴(kuò)增。據(jù)推斷,，S4-low LADCs每年積累大約45個(gè)堿基突變,，如果堿基替換的速度在病人生命中恒定的，那么1218個(gè)突變的積累需要27年,，突變開始于臨床診斷的30年以前,。從獲得關(guān)鍵癌基因突變或者融合到S4-low LADCs的診斷中間有很長時(shí)間的潛伏期，研究表明復(fù)雜的重組（complex rearrangement）通過失活腫瘤抑制基因,、擴(kuò)增癌癥相關(guān)基因等,，提高突變細(xì)胞的生存能力,，進(jìn)一步驅(qū)動(dòng)癌癥的進(jìn)展。

最后,，研究人員對LADC亞型中共同的基因改變進(jìn)行分析,，發(fā)現(xiàn)突變過程和早期驅(qū)動(dòng)癌基因的不同導(dǎo)致了基因組改變的差異。S4-high LADCs中癌癥相關(guān)基因突變的數(shù)目遠(yuǎn)超過S4-low,；亞型中頻繁突變的基因種類不同,，S4-high中STK11、KEAP1,、SMARCA4,、TP53、KRAS等基因頻繁突變,，而S4-low則在細(xì)胞周期調(diào)控基因上有頻繁突變,；融合癌基因驅(qū)動(dòng)的LADCs中TP53的突變很少，但SETD2的突變很頻繁,，與點(diǎn)突變類型的LADCs不同,。

總的來說，研究利用生物信息學(xué)手段揭示出內(nèi)源的突變過程驅(qū)動(dòng)肺腺癌的發(fā)生及非吸煙LADCs的發(fā)生機(jī)制,，還原出不同類型LADCs中的突變過程及早期突變時(shí)間,，對理解肺腺癌的發(fā)生提供了新的參考。

原文鏈接：

https:///10.1016/j.cell.2019.05.013

制版人：珂

1. Stephens, P.J., Greenman, C.D., Fu, B., Yang, F., Bignell, G.R., Mudie, L.J., Pleasance, E.D., Lau, K.W., Beare, D., Stebbings, L.A., et al. (2011). Massive genomic rearrangement acquired in a single catastrophic event during cancer development. Cell 144, 27–40.

2. Baca, S.C., Prandi, D., Lawrence, M.S., Mosquera, J.M., Romanel, A., Drier, Y., Park, K., Kitabayashi, N., MacDonald, T.Y., Ghandi, M., et al. (2013). Punctuated evolution of prostate cancer genomes. Cell 153, 666–677.