編者按：臨床實(shí)踐中,，冠心病合并2型糖尿病（T2DM）的情況十分常見(jiàn),。這類(lèi)患者在選擇治療藥物時(shí),，應(yīng)注意心血管安全性，優(yōu)先考慮具有心血管獲益證據(jù)的降糖藥,。近年來(lái),，相繼發(fā)表的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑的心血管結(jié)局研究（CVOT）揭示了這類(lèi)降糖新藥具有明確的心血管獲益，并受到眾多國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南的推薦,，成為冠心病合并糖尿病患者治療的“心”武器,。本文特邀著名專(zhuān)家董建增教授為我們解析這一“心”武器。

任重道遠(yuǎn)：心血管疾病負(fù)擔(dān)和MACE重要性

世界范圍內(nèi),，心血管疾?。–VD）“大肆虐”。2017年全球疾病負(fù)擔(dān)報(bào)告^[1]顯示,，慢病致全球七成人死亡,。其中，心腦血管疾病居首位,，造成全球死亡人數(shù)高達(dá)1760萬(wàn),。2017年中國(guó)心血管病報(bào)告^[2]顯示，中國(guó)心腦血管病患病率處于持續(xù)上升階段，推算CVD現(xiàn)患人數(shù)達(dá)2.9億,。歐洲心臟調(diào)查^[3]和中國(guó)心臟調(diào)查^[4]均表明,，CVD與糖尿病常相伴存在，約50%以上的CVD患者合并糖尿病,。一項(xiàng)對(duì)102項(xiàng)前瞻性研究近70萬(wàn)人的數(shù)據(jù)薈萃分析^[5]顯示,，糖尿病患者的CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)是不合并糖尿病患者的2倍。另有研究發(fā)現(xiàn),，糖尿病與CVD并存,，相當(dāng)于雙倍的壽命損失^[6]。

自2008年起,，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）出臺(tái)指導(dǎo)原則^[7],，要求所有T2DM治療藥物均需評(píng)估心血管安全性，研究終點(diǎn)必須包括心血管死亡,、心肌梗死和卒中,，即3點(diǎn)主要心血管不良事件（MACE）。3點(diǎn)MACE是心血管研究中常用的主要復(fù)合終點(diǎn)^[8],。經(jīng)典的3點(diǎn)MACE定義為心血管死亡,、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的復(fù)合終點(diǎn)^[9]。2014年一項(xiàng)研究^[10]發(fā)現(xiàn),，從患者角度出發(fā),，3點(diǎn)MACE組分的重要性高于其他組分如冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建,、心絞痛住院等,。隨后揭曉的一系列CVOT研究統(tǒng)一使用3點(diǎn)MACE作為主要復(fù)合終點(diǎn)（圖1）^[11-14]。Marx N等人指出,，3點(diǎn)MACE的主要結(jié)果在統(tǒng)計(jì)效率,、操作復(fù)雜性、每個(gè)組成部分結(jié)果的診斷精確性等方面,，可能比含有其他終點(diǎn)的4點(diǎn)MACE具有更好的平衡性^[11],。

圖1. 一系列CVOT研究統(tǒng)一使用3點(diǎn)MACE作為主要復(fù)合終點(diǎn)

柳暗花明：新型降糖藥為心血管治療領(lǐng)域帶來(lái)“新希冀”

UKPDS研究^[15]發(fā)現(xiàn)，HbA_1c>7.0%與大血管及微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)顯著升高相關(guān),，而降低HbA_1c可顯著減少CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),，使心衰、全因死亡,、心肌梗死和卒中分別下降16%,、14%、14%和12%,。然而,，部分降糖藥物帶來(lái)低血糖及體重增加等副作用，給患者帶來(lái)心血管風(fēng)險(xiǎn)。比如,，ACCORD研究中觀(guān)察到,，相比標(biāo)準(zhǔn)治療組，強(qiáng)化治療組患者中低血糖,、體重增加等副作用發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯升高,。普遍認(rèn)為，這是造成ACCORD研究全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的可能原因之一^[16],。

2018年Circulation雜志發(fā)文^[17]指出,，我們需要重新思考糖尿病對(duì)CVD的影響，除了關(guān)注能量代謝機(jī)制,，還應(yīng)考慮血液動(dòng)力學(xué)機(jī)制,，即容量狀態(tài)/血液動(dòng)力學(xué)和腎小球應(yīng)激增加對(duì)心衰和腎臟疾病的影響。T2DM患者能量過(guò)?？蓪?dǎo)致多種高危風(fēng)險(xiǎn)因素,，如血糖升高、低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加,、體重增加,、血壓升高，進(jìn)而增加心血管風(fēng)險(xiǎn),。因此,，CVD合并糖尿病患者的血糖管理，需要兼顧有效控糖和低血糖風(fēng)險(xiǎn)的平衡,、心血管和心衰風(fēng)險(xiǎn)因素的管理,、以及循證醫(yī)學(xué)證實(shí)的心血管獲益（包括3點(diǎn)MACE和心衰）。而DPP-4抑制劑,、GLP-1受體激動(dòng)劑和SGLT2抑制劑等新型降糖藥的出現(xiàn),，逐漸能夠滿(mǎn)足CVD合并T2DM患者的血糖管理需求（表1）。

表1. 新型降糖藥逐漸能夠滿(mǎn)足CVD合并T2DM患者的血糖管理需求

降糖“心”策：SGLT2抑制劑是冠心病合并糖尿病患者的“心”武器

2017年,，JACC上發(fā)表的一篇文章^[18]就提出糖尿病和CVD治療的新模式,，推薦CVD患者應(yīng)常規(guī)檢測(cè)HbA_1c，T2DM患者也應(yīng)篩查CVD,。若無(wú)禁忌證,，應(yīng)考慮使用具有心血管獲益證據(jù)的SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑治療。2018年美國(guó)心血管病學(xué)學(xué)會(huì)（ACC）首份共識(shí)^[19]推薦,，糖尿病合并ASCVD的成人患者應(yīng)使用SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑以期得到最優(yōu)治療,。共識(shí)指出，有證據(jù)表明,，SGLT2抑制劑卡格列凈和恩格列凈可改善糖尿病患者心血管結(jié)局,。2019年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）指南^[20]推薦,，在以ASCVD、心衰和慢性腎病為主的患者中,，優(yōu)先考慮已證實(shí)具有心血管獲益的SGLT2抑制劑,，包括卡格列凈和恩格列凈。

自2015年起,，SGLT2抑制劑有3項(xiàng)CVOT研究相繼完成,，包括恩格列凈的EMPA-REG OUTCOME研究^[21]、卡格列凈的CANVAS研究^[22]和達(dá)格列凈的DECLARE-TIMI 58研究^[13],，均證實(shí)這類(lèi)藥物可顯著降低T2DM患者的心血管風(fēng)險(xiǎn),。當(dāng)然，研究結(jié)果同中有異,。與安慰劑相比,，在總體人群中，恩格列凈和卡格列凈均顯著降低MACE風(fēng)險(xiǎn)達(dá)14%,；對(duì)合并CVD的患者進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),，卡格列凈顯著降低MACE風(fēng)險(xiǎn)達(dá)18%，恩格列凈降低MACE風(fēng)險(xiǎn)仍為14%,；無(wú)論在總體人群還是合并CVD的人群中,，達(dá)格列凈在降低MACE風(fēng)險(xiǎn)方面均未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)3項(xiàng)CVOT研究的3點(diǎn)MACE組分分析可見(jiàn),，CANVAS研究中的心血管死亡,、非致死性心肌梗死和非致死性卒中均呈下降趨勢(shì)，共同驅(qū)動(dòng)了MACE風(fēng)險(xiǎn)的下降,，而另2項(xiàng)CVOT研究中均有某一組分呈升高趨勢(shì)（圖2）,。基于此,，卡格列凈成為全球首個(gè)獲批MACE說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥的口服降糖藥,，可用于T2DM患者的CVD一級(jí)和二級(jí)預(yù)防（圖3）,。

圖2. CANVAS研究：卡格列凈3點(diǎn)MACE組分顯示一致性

圖3. 卡格列凈成為全球首個(gè)獲批MACE說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥的口服降糖藥,，可用于T2DM患者的CVD一級(jí)和二級(jí)預(yù)防

另有多項(xiàng)研究表明，卡格列凈在降糖的同時(shí)有效改善心血管風(fēng)險(xiǎn)因素,，如降低體重和血壓^[22-26],。EASEL研究^[27]在真實(shí)世界中探討SGLT2抑制劑在合并CVD的T2DM患者中二級(jí)預(yù)防的作用，卡格列凈使用占比高達(dá)58.1%,。結(jié)果顯示,，與非SGLT2抑制劑相比，SGLT2抑制劑治療組MACE風(fēng)險(xiǎn)下降33%,?？ǜ窳袃魷p入促排,、降糖減重、心腎皆怡的特點(diǎn),，使之符合CVD合并糖尿病患者的血糖管理需求,。

結(jié)語(yǔ)

全球CVD負(fù)擔(dān)嚴(yán)重，CVD合并糖尿病會(huì)增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn),。MACE是CVOT研究常用的評(píng)估指標(biāo),，對(duì)評(píng)估降糖藥物的心血管獲益具有重要意義。部分傳統(tǒng)藥物在降糖的同時(shí)會(huì)增加體重和低血糖風(fēng)險(xiǎn),，導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)增加,。而部分GLP-1受體激動(dòng)劑和SGLT2抑制劑有MACE獲益，能夠滿(mǎn)足CVD合并糖尿病患者的治療需求,。SGLT2抑制劑是首個(gè)證實(shí)具有心血管獲益的降糖藥,。其中，卡格列凈心血管獲益更全面,，涵蓋人群更廣泛,，在CVD的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防方面均有益。

參考文獻(xiàn)

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