Ipilimumab是一種以CTLA-4為靶點的免疫檢查點抑制劑，可延長轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（MM）患者的生存期,，然而,，ipilimumab對CTLA-4的阻斷常常誘發(fā)包括小腸結(jié)腸炎在內(nèi)的免疫相關(guān)不良事件。對26例經(jīng)Ipilimumab治療的MM患者進行前瞻性研究,，得出基線腸道微生物群組成與臨床反應和結(jié)腸炎有關(guān),。接受ipilimumab治療的患者會在腸道菌群中產(chǎn)生抗體。因此,，我們推測ipilimumab誘導的抗癌反應,，以及與該制劑相關(guān)的免疫相關(guān)的小腸結(jié)腸炎可能依賴于腸道微生物群。

本研究將55例患者納入研究并隨訪至少6個月,，在38例患者中，26例在基線(即首次使用ipilimumab前)提供糞便樣本進行微生物群分析,。這26名患者中有9名(34.6%)有長期的臨床療效,，7名(26.9%)出現(xiàn)了免疫介導的結(jié)腸炎?；加谢虿换加薪Y(jié)腸炎的患者的臨床特征,，以及具有或不具有長期臨床效益的患者的臨床特征，分別見《腫瘤學年鑒》(Annals of Oncology online)的補充表S1和S2,。

除了在結(jié)腸炎時,，ipilimumab治療不會改變微生物群的組成,。基線微生物群組成與隨后的臨床反應和免疫相關(guān)結(jié)腸炎有關(guān),。

圖1所示,，ipilimumab治療轉(zhuǎn)移性黑色素患者的腸道菌群基線和結(jié)腸炎期間，（A）基于基線訪視（V1）和結(jié)腸炎質(zhì)檢細菌屬組成的患者分布的主成分分析表征,。

圖2基線腸道微生物群作為ipilimumab反應的預測因子,。（A）基于基線（V1）細菌屬組成的患者分布的主成分分析標準（取決于ipilimumab治療的益處）；LT效益：長期效益（綠色）與較差效益（暗紅色）,。

圖3基線腸道微生物群組成預測臨床對ipilimumab的反應,，（A）在基線（V1）時，患者分層為3個統(tǒng)計可靠的聚類（A,、B和C）的類間主成分分析表示,。

圖4，基線腸道微生物群組成預測ipilimumab誘導的結(jié)腸炎,。（A）易受ipilimumab誘導的結(jié)腸炎或耐藥的患者之間兩種優(yōu)勢門厚壁菌門和擬桿菌門相對豐度的箱線圖,。

圖5，基線全身免疫狀況和微生物群組成,。(A-C),，基線(V1)百分比和絕對數(shù)量的新鮮全血CD4^tT細胞，Treg細胞(% CD4^tCD3^tCD25^tFoxp3^tCD4^tCD3^t細胞內(nèi)),；a4^tb7^tCD4^tT和CD8^tT細胞,，血清il - 6濃度、引發(fā)和sCD25分析比較患者屬于集群和患者之間屬于集群B (A),；長期臨床效益(LT效益)和不良臨床效益 (B),；有結(jié)腸炎的病人和沒有結(jié)腸炎的病人(C)；每個點代表一個病人,。每個圖上都有P值;ns的意思是“不重要”,。

這項研究表明，在接受ipilimumab治療的MM患者中,，一個獨特的基線腸道微生物群組成與抗癌反應和免疫結(jié)腸炎相關(guān)。由厚壁菌門定植,，更具體地說由與F. prausnitzii L2-6,、產(chǎn)丁酸鹽細菌L2-21和G. formicilis ATCC 27749相關(guān)的OTUs定植與抗癌反應和免疫相關(guān)結(jié)腸炎有關(guān)。

圖6,，ipilimumab誘導的血液免疫改變和基線微生物群組成,。這個CD4tT細胞上的表達是監(jiān)測新鮮全血ipilimumab治療前(V1)和一個或兩個注射后ipilimumab (V2-3)。血清濃度sCD25監(jiān)測ipilimumab治療前(V1)和一個或兩個注射后ipilimumab (V2-3),。傳統(tǒng)CD4tT細胞的比例(Tconv)被定義為% CD3tCD4tT  Treg細胞除外,。圖中顯示了在ipilimumab治療過程中,，A組患者(白色圓圈)和B組患者(黑色圓圈)的Treg細胞(A)、Tconv細胞(B)和sCD25 (C)的具體變化,。對于sCD25,，計算來自A組和B組患者的V2-3 / V1比值[(sCD25 at V2-3)/(sCD25 at V1)]。每個點代表一個病人,。每個圖上都有P值,。

我們的結(jié)果表明，基線腸道微生物群的組成可能是一個重要的決定反應和結(jié)腸炎相關(guān)的抗CTLA-4治療,。需要進一步的研究來比較微生物群與其他標志物的預測價值,，并在各種類型的腫瘤和抗癌治療中探索這些參數(shù)。

DOI：10.1093/annonc/mdx108 | 1381