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常見血液腫瘤FISH檢測(cè)意義(五): MM和NHL FISH檢測(cè)靶標(biāo)

 赟1024 2019-05-22
1.13q-

13 號(hào)染色體部分或完全缺失是 MM 常見的染色體異常,,在 MM 發(fā)病機(jī)制中較早發(fā)現(xiàn),,是該病預(yù)后及生存期預(yù)測(cè)重要指標(biāo)之一。傳統(tǒng)的核型分析由于 MM 患者骨髓樣本中骨髓瘤細(xì)胞比例低,、分布不均,、增生率低,使得 13 號(hào)染色體的缺失檢出率維持在 10%-20%的較低水平,。近年來采用 FISH 技術(shù)顯著提高了 13q14 缺失的檢出率,,可達(dá) 30%-50%。
90%的 MM 患者缺失部位位于 13q14,,最常見缺失斷裂點(diǎn)在 RB1 基因遠(yuǎn)端 D13S272 和 D13S319區(qū)域,,這兩個(gè)部位是 13q14 不連續(xù)的區(qū)域,約 59%同時(shí)缺失,。常見的位點(diǎn)有 RB1,、D13S319(13q14.3)的缺失。RB1 缺失,,中位生存期為 42.3 個(gè)月,,預(yù)后中等;D13S319 缺失,,中位生存期為 42.3 個(gè)月,,預(yù)后中等。
 
2.p53

p53 基因位于 17 p13,,作為抑癌基因,,其表達(dá)產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞生起負(fù)性調(diào)節(jié)作用,同時(shí)還與細(xì)胞分化和細(xì)胞凋亡的調(diào)控有關(guān),。p53 基因突變?cè)谛略\斷的 MM 檢出率約 5%-10%,。但此種異常非 MM 患者特有,同樣見于慢性淋巴細(xì)胞白血病,、實(shí)體腫瘤等,。p53 基因參與細(xì)胞的凋亡過程,它的缺失將導(dǎo)致化療藥物的不敏感性,。Hong 等研究發(fā)現(xiàn) P53 基因缺失的患者采用大劑量藥物化療聯(lián)合十細(xì)胞移植也不能改善患者的 PFS(無進(jìn)展生存期)和 OS,。同時(shí)該患者具有疾病進(jìn)展的其他因素如高血鈣,、高血清肌酐水平。雖然該異常發(fā)生率并不高,,卻揭示 MM 患者短的生存期一個(gè)強(qiáng)有力,、獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo),p53 缺失,,中位生存期為 24.7 個(gè)月,,預(yù)后差。

p53 基因參與細(xì)胞的凋亡過程,,它的缺失將導(dǎo)致化療藥物的不敏感性,,臨床也證實(shí)具有 del(17p)異?;颊邿o論是接受傳統(tǒng)化療還是大劑量化療,甚至是 ASCT,療效和生存情況均比基因正常者差,。研究者運(yùn)用 FISH 技術(shù)檢測(cè)出 P53 基因缺失的患者給予常規(guī)化療或大劑量化療后,,生存期仍比其他染色體正常 MM 縮短,。在最近一項(xiàng)研究中,,del(17p)患者在經(jīng)過 ASCT 及大劑量馬法蘭治療后無進(jìn)展生存期中位數(shù)僅 7.9 月,而其他染色體正常的患者 PFS 中位數(shù) 25.7 個(gè)月,。因此,,對(duì)于初診的 MM 患者應(yīng)進(jìn)行染色體檢查,有條件者可行 FISH 檢測(cè),,有染色體異常的患者,,建議用硼替唑咪等新藥治療
 
3. 1q2

11號(hào)染色體異常主要以重排最常見,由其長臂整個(gè)或部分重復(fù),、不平衡易位和等臂易位而引起 1q 的部分或整個(gè)長臂額外擴(kuò)增,。此異常并非骨髓瘤特有,而是在許多種腫瘤中都有報(bào)道,,包括血液腫瘤和實(shí)體瘤,。主要與 MM 患者密切相關(guān)的是位于 1q21 區(qū)域的 IL-6 受體基因,它是基因多效性細(xì)胞因子主要是促進(jìn)細(xì)胞的增殖和分化,,1q 部分或整個(gè)長臂額外擴(kuò)增的 MM 患者 I-6 受體基因拷貝數(shù)增加通過基因多效作用又進(jìn)一步增加 IL-6 受體,,IL-6 受體促進(jìn)骨髓中漿細(xì)胞增殖分泌大量β2 一 MG,導(dǎo)致 MM 患者預(yù)后差,、生存期短,。

另有學(xué)者認(rèn)為 1q21 并不是 MM 的獨(dú)立預(yù)后因素,其對(duì)生存的影響是由于 1q21 與 t(4,;14)等其他不良預(yù)后因素相關(guān)而造成的,。1q21 可能在攜帶 t(4;14)或者 t(14;16)的腫瘤中重新發(fā)生,,與腫瘤進(jìn)展和增殖能力的提高有關(guān),。攜帶 1q21 的腫瘤增殖能力的增強(qiáng)則是由于拷貝數(shù)增多導(dǎo)致 CKS1B 表達(dá)增強(qiáng),。CKS1B被列為 1q21 介導(dǎo)的生物和預(yù)后效應(yīng)的候選基因之一,,然而,將 1q21 拷貝擴(kuò)增和 CKS1B 表達(dá)增加的相對(duì)預(yù)后影響力納入一種多變量模型中分析,,1q21 擴(kuò)增為更有力的預(yù)后指標(biāo),。在細(xì)胞遺傳學(xué)研究中,1q 異常與 MM 后期腫瘤進(jìn)展及 EFS 縮短相關(guān),。但最新的有關(guān)基因數(shù)據(jù)研究表明位于染色體 1q21 的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因 CKS1B 的擴(kuò)增和過表達(dá)是不良預(yù)后的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo),。Wu 和 Agnelli 均研究發(fā)現(xiàn) 13 號(hào)染色體缺失患者同時(shí)伴有 1q 部位基因的上調(diào),F(xiàn)ISH 技術(shù)證實(shí) 1p/q 染色體的異常與 13q 染色體異常具有高度相關(guān)性,,del(13q14)MM 患者 1q 染色體異常發(fā)生率高,,不伴有 del(13q14) MM 患者 1q 染色體異常發(fā)生率低。
 
4.IGH 重排

IGH 易位已經(jīng)被證實(shí)是 MM 階梯式分子發(fā)病學(xué)的早期事件,,通常發(fā)生在 14q 區(qū)域,,斷裂點(diǎn)主要在 D和 J 區(qū)。易位分為原發(fā)和繼發(fā)易位,,原發(fā)易位通常發(fā)生在疾病的早期,,過程簡單,常是原癌基因拼接到重鏈的一個(gè)增強(qiáng)子上,。繼發(fā)易位復(fù)雜,,涉及部位主要是 14q32 重鏈基因。14q32 易位的總的發(fā)生率隨著疾病進(jìn)展顯著上升,,并在進(jìn)展期腫瘤和人骨髓瘤細(xì)胞系中達(dá)到 90%,,可能主要反映了繼發(fā)性 IgH 易位數(shù)目的增多,這些繼發(fā)性易位似乎在 MUGS 和冒煙型 MM 中事實(shí)上不存在,。與重鏈易位相比,,輕鏈易位在MM 中非常少見:進(jìn)展期腫瘤和 HMCLs 中該易位的發(fā)生頻率在 20%范圍內(nèi),而 IgK 易位似乎非常罕見,。

IGH 基因易位的伙伴染色體,主要包括 11q13(BCL1/CCND1),、4p16.3(FGFR3 )、16q23(MAF),、20q11(MAFB)和 6p21(CCND3)等,。較常見的易位:t(11;14)(q13,;q32),、t(4;14)(p16;q32)和 t(14,;16)(q32,;q23)分別大約 20%、15%和 5%患者存在,。其中研究發(fā)現(xiàn) MM 腫瘤細(xì)胞中有一類高度表達(dá)的 Cyclin D 基因,,考慮 Cyclin D 基因異常表達(dá)可能是 IgH 易位致病的共同途徑但具體機(jī)制仍未明確。FISH 檢測(cè)到 t(11,;14)(q13,;q32)預(yù)后較好, t(4,;14)(p16,;q32)的患者與其他遺傳亞型的患者相比具有顯著較差的預(yù)后, 且約 85%的患者同時(shí)伴有 del(13q14)的缺失,。同時(shí)攜帶兩種異常的患者比單獨(dú) del(13q14)的缺失預(yù)后更差,。
 
非霍奇金淋巴瘤(NHL)
CCND1/IGH基因融合、BCL2/IGH基因融合,、MYC斷裂,、BCL6斷裂、MALT1斷裂等,。
 
1.CCND1/IGH基因融合
 
t(11,;14)易位后形成CCND1/IGH基因,IgH基因附近的增強(qiáng)子使 Cyclin D1過表達(dá)應(yīng)用范圍套細(xì)胞淋巴瘤的診斷性指標(biāo),,95%左右的MCL患者具有t(11,;14)(q13;q32)染色體易位,,可用于 MCL與其他淋巴瘤( CLL/SLL )鑒別診斷,。
 
2.BCL2/IGH基因融合

t(14;18)易位后形成的BCL2/IGH基因能編碼完整蛋白,,IGH基因附近的增強(qiáng)子使BCL2 過表達(dá),; t(14;18)為FL的標(biāo)志(低級(jí)別更易出現(xiàn)),,檢出率達(dá)93%,。
 
3.MYC斷裂

資料表明約80%的BL病例發(fā)生t(8;14)(q24,;q32),;約15%的BL病例發(fā)生t(2;8)(p11,;q24),;約5%發(fā)生t(8;22)(q24;q11),。染色體易位導(dǎo)致c-myc基因斷裂重組可能是BL的一個(gè)標(biāo)志,,可以應(yīng)用于臨床上BL的輔助診斷,指導(dǎo)高分級(jí)B細(xì)胞淋巴瘤的治療,,預(yù)后較差,。
 
4.BCL6斷裂

BCL6基因的重排可見于約30%-40%的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤( DLBCL )中,斷裂點(diǎn)緊鄰于3’端第一個(gè)外顯子,,使BCL6基因第2-l0外顯子下游與來源于其它染色體的異源性啟動(dòng)子發(fā)生并置,,并置的結(jié)果為BCL6蛋白的轉(zhuǎn)錄過程發(fā)生改變,,表達(dá)失調(diào),。
輔助診斷: BCL6可能是DLBCL發(fā)病機(jī)制中特異的原癌基因。
判斷預(yù)后:BCL6重排預(yù)后好于BCL2重排的DLBCL患者,。
 
5.MALT1斷裂

由于MALT淋巴瘤缺乏特征性的形態(tài)學(xué)和免疫表型特點(diǎn),,常規(guī)采用排除性診斷;近年來的研究資料證實(shí)MALT淋巴瘤中存在幾種遺傳學(xué)異常,,主要包括染色體易位t(11,;18)(q21;q21)/API2-MALT1,、t(14,;18)(q32;q21)/IGH-MALT1,、t(1,;14)(p22;q32)/IGH-BCL10和非整倍體(如3,、7,、12、18三體),。伴//不伴染色體易位的MALT淋巴瘤診斷,、治療和預(yù)后存在差別,與MALT(18q21)基因斷裂相關(guān)的探針可用于輔助診斷粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤(MALT),。
 
6.IGH斷裂

IGH基因斷裂及易位發(fā)生于50%B細(xì)胞NHL中和多種其他淋巴瘤類型中,,可與超過50種的基因發(fā)生相互易位,可用于輔助診斷淋巴瘤,。
 
7.ALK斷裂

約60%-85%間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)病例表達(dá)間變性淋巴瘤激酶(ALK)融合蛋白,,這是由于2號(hào)染色體上的ALK基因位點(diǎn)發(fā)生斷裂且與其他基因融合所致。ALK基因與其他基因發(fā)生融合(ALK陽性)的患者5年生存率遠(yuǎn)好于ALK陰性患者(約70% vs 30%),,且總生存率遠(yuǎn)好于后者染色體易位和ALK的表達(dá)已經(jīng)被WHO規(guī)定為ALCL的臨床診斷指標(biāo)之一,。且是藥物克唑替尼的作用靶標(biāo)。
 

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