二甲雙胍在防癌抗癌領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景,，是繼阿司匹林之后的又一多面手,。

隨著全球糖尿病發(fā)病率的逐年上升，如何降低糖尿病患者的腫瘤患病風(fēng)險受到了越來越多的關(guān)注,。近年來,，二甲雙胍的抗癌作用被發(fā)掘，為解決這一問題帶來了新的曙光,。二甲雙胍是全球應(yīng)用最廣泛的降糖藥物之一,，其價格低廉、療效可靠,、安全性高,，被各大指南推薦為2型糖尿病（T2DM）患者的首選藥物,。從其首次應(yīng)用臨床至今,，已有超過60年的歷史，可謂是一款功勛卓著的經(jīng)典老藥,，而今,，它將挑戰(zhàn)新的任務(wù)。

T2DM可能是多種部位特異性腫瘤的易患因素

糖尿病以T2DM為主,，占比達(dá)90%以上,。一項研究T2DM與20個部位腫瘤的發(fā)生風(fēng)險的薈萃分析顯示,，與非糖尿病患者相比，T2DM增加了多個部位腫瘤的發(fā)生風(fēng)險,，其中,，乳腺癌、肝內(nèi)膽管癌,、結(jié)腸直腸癌和子宮內(nèi)膜癌與T2DM的相關(guān)性具有高級別的證據(jù)^[1],。另一項研究結(jié)果也提示T2DM增加了多種部位特異性癌癥的患病風(fēng)險，包括：胰腺癌,、結(jié)直腸癌,、乳腺癌、肝癌,、子宮內(nèi)膜癌,、卵巢癌、膀胱癌,、腎癌,、黑色素瘤^[2]。而一項研究糖尿病患病時間與腫瘤發(fā)病風(fēng)險的研究顯示,，糖尿病的診斷時間越長,，腫瘤的患病率越高^[3]。

糖尿病已成為全球范圍內(nèi)的高發(fā)疾病,。據(jù)統(tǒng)計,，2017 年，全球20-79 歲人群的糖尿病患病率為8.8%,，患病人數(shù)約4.249億,；到2045 年，患病率將上升至9.9%,，人數(shù)達(dá)6.286億^[4],。因此,，我們迫切需要為糖尿病患者尋找更好的癌癥防治措施,。

二甲雙胍降低T2DM患者

多種部位腫瘤的患病風(fēng)險

繼2005年首項發(fā)現(xiàn)二甲雙胍降低T2DM患者的腫瘤患病風(fēng)險^[5]的研究結(jié)果公布以來，又有多項研究先后證實二甲雙胍能夠降低T2DM患者的腫瘤患病風(fēng)險,。

2012年公布的一項薈萃分析^[6]結(jié)果顯示：在T2DM患者中,，在含有二甲雙胍方案治療的患者中，結(jié)直腸癌,、胰腺癌發(fā)生風(fēng)險分別降低36%,、62%（圖1）。

圖1 二甲雙胍降低T2DM患者結(jié)直腸癌,、胰腺癌發(fā)生風(fēng)險

2013年公布的一項關(guān)于降糖藥物與肝細(xì)胞癌風(fēng)險的薈萃分析^[7]結(jié)果顯示：二甲雙胍顯著降低T2DM患者肝細(xì)胞癌的發(fā)生風(fēng)險達(dá)50%；而磺脲類與胰島素則增加了T2DM患者肝細(xì)胞癌的發(fā)生風(fēng)險（圖2）,。

圖2 二甲雙胍顯著降低T2DM患者肝細(xì)胞癌的發(fā)生風(fēng)險

2014年公布的一項韓國回顧性隊列研究結(jié)果^[8]顯示：在沒有使用胰島素的患者中,，使用二甲雙胍的T2DM患者的胃癌患病率低于未使用二甲雙胍者（P=0.047）,。此外，二甲雙胍使用時間與胃癌患病風(fēng)險顯著相關(guān)（HR=0.88,，P=0.003）,，使用二甲雙胍超過3年者患病風(fēng)險降低（HR=0.57，P=0.009）,。

此外,，2014公布的臺灣地區(qū)的一項6年隨訪研究^[9]顯示：二甲雙胍降低癌癥風(fēng)險的作用與其累積劑量相關(guān)。鑒于上述研究,，二甲雙胍在抗癌領(lǐng)域的具體應(yīng)用有待于進(jìn)一步研究,。

二甲雙胍增加了T2DM腫瘤患者的生存獲益

2013年公布的一項薈萃分析^[10]顯示，在總生存期和癌癥特異性生存期方面,，與使用其他降糖藥物治療相比,，二甲雙胍治療生存獲益相對較好，提示二甲雙胍或許是治療T2DM合并癌癥患者的首選藥物,。

此外,，多項研究結(jié)果^[11-14]顯示：二甲雙胍顯著降低了T2DM合并結(jié)直腸癌患者的相對死亡風(fēng)險。研究二甲雙胍與乳腺癌患者生存的研究結(jié)果^[15,16]顯示,，二甲雙胍能夠顯著增加T2DM合并乳腺癌患者的生存率,，并且在癌癥診斷后開始使用二甲雙胍可延長生存期。還有多項研究結(jié)果^[15,17-19]顯示,，二甲雙胍顯著降低T2DM合并小細(xì)胞肺癌,、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和肝癌患者的死亡率（圖3）,。

圖3 二甲雙胍顯著降低T2DM合并其它腫瘤患者的死亡率

二甲雙胍抗腫瘤作用具有堅實的理論基礎(chǔ)

二甲雙胍通過多重機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用,。其可通過降低血糖和血中的胰島素水平,，間接抑制胰島素介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞生長和進(jìn)展。

二甲雙胍還通過直接途徑^[20,21]發(fā)揮抗癌作用,，且為其主要的抗腫瘤作用途徑,。直接途徑分為AMPK依賴和AMPK非依賴途徑。在AMPK依賴途徑中,，AMPK被二甲雙胍誘導(dǎo)激活,，抑制了其下游的mTOR等分子的活性,，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡^[22],。此外,，二甲雙胍能夠提高腫瘤抑制因子TET2的穩(wěn)定性^[23]，二甲雙胍也能降解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)程序性死亡配體1,，增強(qiáng)抗腫瘤免疫^[24],。

在AMPK非依賴途徑中， 二甲雙胍通過誘導(dǎo)自噬相關(guān)細(xì)胞死亡抑制腫瘤生長^[25],；通過調(diào)節(jié)代謝反應(yīng),，抑制乳腺腫瘤生長^[26]；二甲雙胍還能夠抑制腫瘤細(xì)胞的線粒體代謝^[27],。

此外,，也有研究提示，二甲雙胍能夠增強(qiáng)放療對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力,，二甲雙胍具有逆轉(zhuǎn)耐藥的潛力,。總之,，二甲雙胍在腫瘤的預(yù)防和治療中可能扮演多面手的角色,，且二甲雙胍的抗腫瘤機(jī)制有待于進(jìn)一步深入研究。

總結(jié)

基于多項臨床研究結(jié)果,，T2DM是包括乳腺癌,、肝內(nèi)膽管癌、結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌在內(nèi)的多種部位腫瘤的易患因素,。糖尿病的發(fā)病率逐年上升,，目前亟需找到能夠降低糖尿病患者的腫瘤患病風(fēng)險的有效方法。

二甲雙胍作為高效安全的經(jīng)典降糖藥物,，其抗腫瘤作用從微觀的基礎(chǔ)研究到宏觀的臨床研究均被證實,。二甲雙胍能夠降低T2DM患者多種部位腫瘤的患病風(fēng)險， 增加T2DM患者的生存獲益,。二甲雙胍的抗腫瘤作用機(jī)制逐漸明確,，二甲雙胍的抗腫瘤作用通過直接作用和間接作用等多重機(jī)制實現(xiàn)，直接作用包括AMPK依賴和非依賴途徑,。二甲雙胍的防癌治癌作用值得我們進(jìn)一步深入研究,。

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