血液是維持身體基本機(jī)能的重要組織：紅細(xì)胞運(yùn)送氧氣,，白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞抵抗感染，血小板幫助止血,。然而這些血液細(xì)胞的壽命都很短,，大多數(shù)都會(huì)在幾天到幾個(gè)月的時(shí)間內(nèi)衰老死亡。 因此這些血液細(xì)胞需要不斷被更新以維持我們一生的需要,。造血干細(xì)胞是我們身體里所有血液細(xì)胞（包括紅細(xì)胞,，白細(xì)胞，淋巴細(xì)胞和血小板）的來源,，也是臨床上治療很多血液疾病的根本,。骨髓移植就是利用了造血干細(xì)胞可以重建整個(gè)血液系統(tǒng)的特性。但是,，造血干細(xì)胞的數(shù)量稀少,，并且目前仍未有擴(kuò)增造血干細(xì)胞以用于臨床治療的有效手段。

細(xì)胞通過分裂來擴(kuò)增,。造血干細(xì)胞能進(jìn)行兩種細(xì)胞分裂：自我更新和多能分化,。自我更新是造血干細(xì)胞分裂后至少有一個(gè)子細(xì)胞保持不分化的狀態(tài),，這是造血干細(xì)胞能保持和擴(kuò)展它們的數(shù)量的根本機(jī)制。而多能分化恰恰相反——造血干細(xì)胞在這種情況下分裂變成成熟的血液細(xì)胞,，保證血液的新陳代謝,。這兩種截然不同的干細(xì)胞分裂需要精密的調(diào)控，過少的自我更新會(huì)造成造血干細(xì)胞的數(shù)量減少,，過多的自我更新在很多情況下會(huì)造成失去控制的造血干細(xì)胞擴(kuò)增,，影響正常血液細(xì)胞的生成，甚至?xí)斐砂籽?。保持平衡的自我更新和多能分化是造血干?xì)胞維持血液系統(tǒng)正常的關(guān)鍵,，然而其中的調(diào)控機(jī)制還不是很清楚。

m⁶A是RNA上豐度最高的修飾類型,，近年來已被證明在生長發(fā)育和癌癥中發(fā)揮重要作用,。那么，m⁶A是否參與了造血干細(xì)胞的增殖分化調(diào)控呢,？

2017年11月,，美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的Michael G Kharas教授在Nature Medicine發(fā)表研究The N⁶-methyladenosine (m⁶A)-forming enzyme METTL3 controls myeloid differentiation of normal hematopoietic and leukemia cells，發(fā)現(xiàn)敲低m⁶A甲基化酶METTL3可促進(jìn)造血干細(xì)胞的分化【1】,。

類似地，2018年2月,，美國辛辛那提大學(xué)的陳建軍教授在Cell Stem Cell發(fā)表研究 METTL14 Inhibits Hematopoietic Stem/Progenitor Differentiation and Promotes Leukemogenesis via mRNA m⁶A Modification,，發(fā)現(xiàn)敲低m⁶A甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體中的METTL14促進(jìn)造血干細(xì)胞的分化【2】。

值得注意的是,，以上兩項(xiàng)研究均采用shRNA（short-hairpin RNA）處理造血干細(xì)胞,，屬于in vitro (體外實(shí)驗(yàn)) ，那么在in vivo（體內(nèi)研究）情況下,，m⁶A在造血干細(xì)胞的分化和擴(kuò)增中又扮演了什么角色呢,？（這個(gè)問題本身就很有意思，如果in vitro和in vivo的實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致,，那也就沒有這個(gè)問題了,；而如果不一致，那么in vitro作為最常用的實(shí)驗(yàn)體系,，是否還可信,？）

近日，美國哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Lei Ding教授在Nature Cell Biology上發(fā)表了題為Stage-specific requirement for Mettl3-dependent m⁶A mRNA methylation during haematopoietic stem cell differentiation的研究,，利用敲除METTL3的小鼠模型,，研究在in vivo條件下m⁶A對(duì)造血干細(xì)胞的影響，與以往研究不同的是,，該研究發(fā)現(xiàn)METTL3的缺失會(huì)特異性地抑制造血干細(xì)胞的分化,，而不影響髓系祖細(xì)胞,。

研究者利用遺傳學(xué)工具構(gòu)建了Mx1-cre小鼠，從造血系統(tǒng)里,，包括造血干細(xì)胞中,，精確敲除m⁶A基修飾酶METTL3基因，然后檢查METTTL3的缺失對(duì)造血系統(tǒng)和造血干細(xì)胞的影響,。他們發(fā)現(xiàn)在骨髓里,，造血干細(xì)胞的數(shù)量增加了很多。進(jìn)一步研究造血干細(xì)胞增多的機(jī)制時(shí),，研究者發(fā)現(xiàn)這不是由干細(xì)胞分裂增加引起的,，而是由于這些干細(xì)胞不能高效地進(jìn)行多能分化造成的。令研究者有些吃驚的是,，這些表型只在造血干細(xì)胞中最明顯,，而在其他的造血細(xì)胞中卻沒有。研究者在造血干細(xì)胞下游的髓系細(xì)胞 (myeloid cells) 里敲除Mettl3基因沒有造成任何表型,。

通過分子生物學(xué)的手段,，研究者發(fā)現(xiàn)Myc是m⁶A甲基化在造血干細(xì)胞中的一個(gè)重要的靶向分子。m⁶A通過調(diào)節(jié)Myc基因的表達(dá),，控制造血干細(xì)胞的多能分化,。表達(dá)Myc基因可以改正Mettl3敲除造血干細(xì)胞分化的缺陷。

這些結(jié)果表明m⁶A是調(diào)控造血干細(xì)胞自我更新和多能分化平衡的重要機(jī)理,。未來有可能通過改變m⁶A水平,，實(shí)現(xiàn)對(duì)造血干細(xì)胞增殖與分化的精準(zhǔn)調(diào)控?？偟膩碚f,，這項(xiàng)研究擴(kuò)展了我們對(duì)造血干細(xì)胞調(diào)控分子機(jī)制的理解，有利于更好的擴(kuò)增這些干細(xì)胞用于臨床治療,，也有利于我們更好的了解造血系統(tǒng)的病理學(xué),。

但同時(shí)，我們也應(yīng)注意到,，該研究發(fā)現(xiàn)in vivo條件下METTL3對(duì)造血干細(xì)胞的影響,，與in vitro條件下相反，這樣巨大的差異,，是否是由于shRNA的脫靶效應(yīng),，或者細(xì)胞，小鼠遺傳背景差異造成的,，還有待進(jìn)一步研究,。

此外，由于該研究發(fā)現(xiàn)m⁶A不影響髓系細(xì)胞的分化,，研究者在討論中寫到：“These results demonstrate that m⁶A is not a general cellular housekeeping mechanism, but rather a modification with specific roles in HSCs”,，這句話似有所指,，也暗示做m⁶A研究時(shí)還需謹(jǐn)慎。

原文鏈接：

https://www./articles/s41556-019-0318-1

制版人：珂

1. Vu, L. P. et al. Te N⁶-methyladenosine (m⁶A)-forming enzyme METTL3 controls myeloid diferentiation of normal hematopoietic and leukemia cells. Nat. Med. 23, 1369–1376 (2017).

2. Weng, H. et al. METTL14 inhibits hematopoietic stem/progenitor diferentiation and promotes leukemogenesis via mRNA m⁶A modifcation.Cell Stem Cell 22, 191–205 (2017).