有這么一類神奇的蔬菜,，叫做十字花科蔬菜,。

它們長相平平無奇，價(jià)格平易近人，但是可以降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn),、控制血糖,、與癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。

曾經(jīng)我們以為這些作用得益于它們中的膳食纖維,，但是后來發(fā)現(xiàn),，是膳食纖維冒領(lǐng)了吲哚-3-甲醇的功勞。這種在十字花科蔬菜中廣泛存在的吲哚類物質(zhì),，才是十字花科蔬菜在抗癌路上大展身手的無名英雄,。

西蘭花，十字花科里的領(lǐng)頭流量

（圖源：wikipedia.org）

當(dāng)然了,，英雄的事跡已經(jīng)被發(fā)現(xiàn),，肯定不能再繼續(xù)低調(diào)下去了。今天,，哈佛醫(yī)學(xué)院的學(xué)者們在《科學(xué)》雜志上發(fā)表文章,，宣布他們找到了吲哚-3-甲醇抑制癌癥發(fā)展的相關(guān)通路，不僅讓媽媽們有了更充分的理由讓小朋友多吃蔬菜,，也為癌癥治療提供了新的,、充滿潛力的靶點(diǎn)[1]。

原來,，在原癌基因的作用下,，泛素連接酶E3（WWP1）表達(dá)升高，搶占了PTEN蛋白的位置,，導(dǎo)致PTEN的抑癌功能受阻,。而西蘭花等十字花科蔬菜中含有的天然物質(zhì)吲哚-3-甲醇可以抑制WWP1，激活PTEN的抑癌功能,。

果然是,，神奇的西蘭花。

通訊作者Pier Paolo Pandolf教授

（圖源：dfhcc.harvard.edu）

既然要聊癌癥,，當(dāng)然得從基因突變聊起。

原癌基因和抑癌基因這一對冤家,，在健康人的體內(nèi),，有各自負(fù)責(zé)的職務(wù)和功能，也是可以和諧共處的。但是,，在表觀遺傳,、外界環(huán)境等的影響下，基因發(fā)生突變,，原癌基因表達(dá)升高,，細(xì)胞增殖變得不受控制，這種時(shí)候,，就需要抑癌基因出手了,。

PTEN就是抑癌基因中的一員。它編碼的磷酸酶可以抑制癌癥通路的激活,，從而控制細(xì)胞增殖,、生長和代謝[2]。同時(shí),，PTEN的抑癌功能依賴于二聚體形式的存在,，細(xì)胞膜上二聚體的形成和聚集對PTEN功能的激活起著至關(guān)重要的作用[3]。

《科學(xué)》配發(fā)的評(píng)論

但是,，PTEN這個(gè)抑癌基因有些不爭氣,，空有一身抑癌本領(lǐng)，但是諸多癌癥中都可以觀察到PTEN突變或表達(dá)量極低,，這讓研究人員心癢無比：如果能找個(gè)法子激活PTEN的抑癌功能,，多好啊~

Pier Paolo Pandolf教授就是其中的一員，并且十分幸運(yùn),，他不僅找到了給PTEN的抑癌功能使絆子的通路,，還找到了能消除絆腳石的物質(zhì)，就是來自十字花科蔬菜的天然產(chǎn)物,，吲哚-3-甲酸,。

先看一看完整通路，咱們接下來看圖說話

奇點(diǎn)糕在上邊介紹過,，PTEN原本是應(yīng)該和自家兄弟結(jié)合成為二聚體的,，但是，由于革命意志不夠堅(jiān)定,，一不留神,，它就被別的蛋白“勾搭”走了,。

搶占了PTEN結(jié)合位置的這位仁兄就是大名鼎鼎的泛素連接酶E3-1（WWP1）。在研究人員對人前列腺癌細(xì)胞的分析中,，它表現(xiàn)出了超強(qiáng)的與PTEN的結(jié)合能力,，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)也證明了WWP1和PTEN在腫瘤細(xì)胞的結(jié)合。

就這樣,，抑癌蛋白PTEN被泛素化了,，這完全限制了它再和其他蛋白結(jié)合的能力[4]，就算是和自家兄弟形成二聚體也不行,。WWP1的過表達(dá)很明顯地抑制了細(xì)胞膜上PTEN的募集,，而失去了PTEN二聚體，癌癥通路失去阻礙,，奇點(diǎn)糕感覺都能聽見腫瘤細(xì)胞的歡呼了,。

WWP1過表達(dá)抑制了細(xì)胞膜上PTEN的募集（左），從而激活癌癥通路（右）

說完了抑癌基因,，再來說一說原癌基因,。

在腫瘤細(xì)胞中，原癌基因MYC的表達(dá)升高是十分常見的,，這與更高的病理分級(jí)和預(yù)后不良相關(guān)[5],。

MYC是一種轉(zhuǎn)錄因子，研究人員在WWP1的啟動(dòng)子中發(fā)現(xiàn)了MYC的反應(yīng)原件,，只要敲除這個(gè)反應(yīng)原件,，就可以降低WWP1的表達(dá)，從而減少PTEN的泛素化,，讓PTEN的抑癌功能能夠正常執(zhí)行,。

接下來，研究人員在人類前列腺癌細(xì)胞系中驗(yàn)證了MYC-WWP1-PTEN通路的正確性,。之后,，就是想辦法抑制WWP1的活性了。直接刪除WWP1的基因當(dāng)然管用,，但是,，感謝神奇的西蘭花，讓研究人員有了更好的選擇,。

（圖源：foodnavigator-asia.com）

WWP1是通過和PTEN結(jié)合,，才抑制PTEN的抑癌功能的,。研究人員分析了吲哚-3-甲醇的分子模型,，發(fā)現(xiàn)吲哚-3-甲醇和WWP1的結(jié)構(gòu)看上去更加“天作之合”,，這倆的結(jié)合可要比WWP1去騷擾PTEN來得更快。

研究人員首先證實(shí)了吲哚-3-甲醇的加入確實(shí)能夠在細(xì)胞水平上阻止WWP1和PTEN的結(jié)合,，下面就是激動(dòng)人心的小鼠實(shí)驗(yàn)了,。

經(jīng)過吲哚-3-甲醇治療的小鼠（右），腫瘤明顯縮小

研究人員給高表達(dá)MYC的前列腺癌小鼠進(jìn)行了吲哚-3-甲醇注射治療,，治療持續(xù)一個(gè)月,。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，吲哚-3-甲醇的治療效果不錯(cuò),，抑制了PTEN的泛素化,，激活了PTEN的抑癌功能，當(dāng)然,，更直觀的是,，小鼠的腫瘤重量和大小明顯降低。

毫無疑問,，這項(xiàng)研究為癌癥治療提供了新的靶點(diǎn),，尤其是對于PTEN水平較低的相關(guān)疾病來說，具有很好的應(yīng)用前景,。

至于吃蔬菜能不能抗癌這個(gè)問題嘛~本文的第一作者Yu-Ru Lee博士說了,，你得每天吃將近6磅的球芽甘藍(lán)（也就是5.4431084斤），還得是生吃,。,。。[6]

所以,，還是等著研究人員的研究成果比較靠譜啊,。。,。

編輯神叨叨

當(dāng)然,，多吃蔬菜對身體好

參考文獻(xiàn)：

[1] Yu-Ru Lee, Ming Chen, Jonathan D. Lee, Jinfang Zhang, et al. Reactivation of PTEN tumor suppressor for cancer treatment through inhibition of a MYC-WWP1 inhibitory pathway[J]. Science, 2019. DOI:10.1126/science.aau0159

[2] Heiden M G, Cantley L C, Thompson C B, et al. Understanding the Warburg Effect: The Metabolic Requirements of Cell Proliferation[J]. Science, 2009, 324(5930): 1029-1033. DOI:10.1126/science.1160809

[3] Papa A, Wan L, Bonora M, et al. Cancer-Associated PTEN Mutants Act in a Dominant-Negative Manner to Suppress PTEN Protein Function[J]. Cell, 2014, 157(3): 595-610. DOI:10.1016/j.cell.2014.03.027

[4] Huang H, Jeon M, Liao L, et al. K33-Linked Polyubiquitination of T Cell Receptor-ζ Regulates Proteolysis-Independent T Cell Signaling[J]. Immunity, 2010, 33(1): 60-70. DOI:10.1016/j.immuni.2010.07.002

[5] Clegg N J, Couto S S, Wongvipat J, et al. MYC Cooperates with AKT in Prostate Tumorigenesis and Alters Sensitivity to mTOR Inhibitors[J]. PLOS ONE, 2011, 6(3). DOI:10.1371/journal.pone.0017449

[6] https://www./releases/2019/05/190516142913.htm

本文作者 | 王雪寧