關(guān)鍵詞:流感病毒;細(xì)菌,;共感染 溫馨提示:全文共計3272字,,閱讀預(yù)計需要6分鐘 繼發(fā)性細(xì)菌性肺炎是流感病毒感染后常見的臨床并發(fā)癥之一,是導(dǎo)致病情加重和病死率升高的關(guān)鍵因素,。流感病毒感染后常見的繼發(fā)感染的細(xì)菌類型與社區(qū)獲得性肺炎常見感染細(xì)菌相似,,如肺炎鏈球菌,、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌等,。發(fā)病機(jī)制特征是病毒感染及繼發(fā)性細(xì)菌感染損傷呼吸道氣道上皮細(xì)胞以及宿主與病原體之間的免疫炎癥失調(diào),。若患者流感癥狀高峰后出現(xiàn)下呼吸道感染跡象,應(yīng)懷疑流感病毒感染后繼發(fā)細(xì)菌性肺炎的可能,,根據(jù)其臨床癥狀,、影像學(xué)、實驗室結(jié)果及流行病學(xué)選擇適當(dāng)?shù)目股仡愋?,給予個體化治療方案,。 繼發(fā)性細(xì)菌性肺炎是呼吸道病毒,尤其是流感病毒感染后常見的臨床并發(fā)癥之一,。早在1803年,,Laennec醫(yī)生觀察到流感流行后肺炎患病率明顯上升,因此提出病毒感染易于導(dǎo)致繼發(fā)細(xì)菌性感染[1],。美國一項對以往研究的系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn),,流感住院患者細(xì)菌性肺炎的比例為11%~35% [2]。值得注意的是,,呼吸道病毒感染后繼發(fā)細(xì)菌性肺炎患者與單純病毒感染者相比,,預(yù)后更差,病死率更高,,但其預(yù)后可以通過早期和適當(dāng)?shù)目股刂委煹玫礁纳?sup>[3],。在季節(jié)性流感或流感大流行時,不僅疫苗,、抗病毒藥,、呼吸機(jī)的使用值得重視,抗生素的地位也至關(guān)重要,。因此,,如何選擇恰當(dāng)?shù)目咕幬镏委煵《靖腥竞罄^發(fā)細(xì)菌感染具有重要臨床意義。 呼吸道病毒,,如流感病毒、人鼻病毒(human rhinovirus,,HRV),、副流感病毒、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus,,RSV),、人偏肺病毒(human metapneumovirus,hMPV),、冠狀病毒,、腺病毒和麻疹感染都可繼發(fā)細(xì)菌性肺炎[4-5]。在這些病毒中,流感病毒尤為重要,,因為毒力因素不斷進(jìn)化,且每年感染的人數(shù)非常多,,流感繼發(fā)細(xì)菌性肺炎是引起疾病和死亡的重要高危因素。 1918年西班牙流感大流行時,,不到1年就有約四五千萬人死亡,,Morens等和Brundage等[6-7]對8398例尸檢報告回顧及58例死亡病例肺組織重新鑒定,,證實95%以上死亡病例存在細(xì)菌感染,以肺炎鏈球菌,、釀膿鏈球菌、金黃色葡萄球菌和流感嗜血桿菌最多見,。1957—1958年亞洲H2N2大流行期間,,嚴(yán)重或致死病例中有50%~70%繼發(fā)細(xì)菌感染,,肺組織分離出的細(xì)菌中金黃色葡萄球菌占59%,,大多數(shù)金黃色葡萄球菌導(dǎo)致死亡的患者是年輕人[8-9],。1968年香港流感大流行中,48%的肺炎患者分離出肺炎鏈球菌,,金黃色葡萄球菌感染占26% [10],。2009年新型甲型流感爆發(fā)時,,合并細(xì)菌感染的患者較前幾次減少,,占4%~24%,,然而在金黃色葡萄球菌分離株中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus,,MRSA)占一半以上,,成為兒童患者死亡的主要威脅[4,,11],。 絕大多數(shù)病毒感染是自限性的,。若患者在流感誘導(dǎo)的發(fā)熱,、干咳,、流鼻涕、肌痛,、乏力等癥狀改善后,一般在流感癥狀高峰后7~10 d內(nèi),,也可能超過2周,再次出現(xiàn)發(fā)熱,,伴有咳嗽,、咳痰,、呼吸困難,、胸痛等下呼吸道感染征象,,血多形核中性粒細(xì)胞升高,,降鈣素原(PCT)升高時,,需考慮肺部繼發(fā)性細(xì)菌感染,,胸部影像學(xué)可出現(xiàn)肺實變等浸潤影,,血,、痰或肺泡灌洗液標(biāo)本細(xì)菌培養(yǎng)陽性可幫助確診和后續(xù)治療[3,,12-14]。如繼發(fā)MRSA肺炎,,可出現(xiàn)咯血,、白細(xì)胞下降,,影像學(xué)可見到肺空洞,,迅速進(jìn)展為膿毒癥休克和呼吸衰竭,,病死率較高[15]。合并基礎(chǔ)疾病的個體,、孕婦,、嬰兒和老年人患流感后細(xì)菌性肺炎的風(fēng)險增加,,病情較重[14],。對于患有慢性阻塞性肺疾病,、支氣管哮喘等肺部疾病的患者,流感還可表現(xiàn)為慢性阻塞性肺疾病或哮喘加重或發(fā)作[1],。 發(fā)病機(jī)制 病毒感染可通過多種途徑和方式參與繼發(fā)性細(xì)菌感染,,涉及不同的微生物和宿主因素,,而且呼吸道病毒感染類型、感染劑量,、繼發(fā)感染的細(xì)菌類型均可能影響宿主的免疫應(yīng)答,,相關(guān)免疫炎癥反應(yīng)仍需進(jìn)一步研究,。 許多研究認(rèn)為流感病毒介導(dǎo)的肺損傷有助于促進(jìn)細(xì)菌的黏附和侵襲性。病毒復(fù)制損傷氣道上皮細(xì)胞,,黏膜纖毛的清除能力下降,,促進(jìn)口鼻咽部位的細(xì)菌易位到肺部[12,16-17],。繼發(fā)細(xì)菌性感染的另一個致病機(jī)制是流感病毒神經(jīng)氨酸酶(neuraminidase,,NA)活性可導(dǎo)致細(xì)菌附著位點的暴露,氣道上皮(包括Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞)重建所需的基底細(xì)胞層的缺失,,促進(jìn)了細(xì)菌的黏附和侵襲,,細(xì)菌感染又進(jìn)一步加重氣道上皮損傷[18]。 病毒介導(dǎo)的固有免疫細(xì)胞的功能紊亂,,如干擾肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬,、抑制白細(xì)胞的招募和自然殺傷(NK)細(xì)胞的殺傷能力等增強繼發(fā)性細(xì)菌感染的易感性[19-20]。研究表明,,流感病毒感染可使Ⅰ型干擾素和白介素(IL)-10過表達(dá),,抑制Th17信號通路,IL-17,、IL-22,、IL-23分泌減少,NADPH氧化酶依賴性巨噬細(xì)胞噬菌清除能力下降[21]。為應(yīng)對流感病毒感染,,宿主產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì),,實驗證實流感病毒感染時肺組織內(nèi)腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-1,、IL-6,、IL-8等促炎因子明顯升高,“細(xì)胞因子風(fēng)暴”(cytokine storm)又進(jìn)一步損傷肺組織,,為繼發(fā)細(xì)菌感染提供侵襲環(huán)境[13,,18]。 抗菌藥物治療 由于疫苗的發(fā)展和普及,,病毒感染后繼發(fā)細(xì)菌感染的病例明顯減少。目前抗病毒藥和抗生素耐藥率正逐步上升,,且一旦繼發(fā)細(xì)菌感染,,預(yù)后可能非常嚴(yán)重。盡管小鼠實驗證明奧司他韋聯(lián)用抗菌藥治療能有效縮短繼發(fā)于流感的肺炎鏈球菌肺炎的小鼠治愈時間,,減少病死率[22],。但關(guān)于呼吸道病毒感染患者是否都需要使用抗生素治療,目前在這個問題上沒有明確的共識,。一些專家認(rèn)為完全排除細(xì)菌感染是不可能的,,因此建議所有流感患者都應(yīng)該接受抗生素治療,,但由此造成的抗生索的過度使用不僅加大了其不良反應(yīng),,更導(dǎo)致了細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生,,可能抵消了所有的短期益處[23],。 因此,,根據(jù)臨床癥狀,、影像學(xué)或?qū)嶒炇医Y(jié)果,流感后若無細(xì)菌感染的可能或證據(jù),,無需預(yù)防性使用抗生素,而高度懷疑或已證實的繼發(fā)細(xì)菌感染者應(yīng)早期經(jīng)驗性或依據(jù)流行病學(xué)使用抗生素治療。與社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia,,CAP)的指導(dǎo)方案相一致,,選擇能覆蓋肺炎鏈球菌,、流感嗜血桿菌,、金黃色葡萄球菌等較常見繼發(fā)細(xì)菌的抗生素,。美國傳染病學(xué)會(IDSA)及我國中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)推薦二代或三代頭孢菌素,、β-類酰胺類或呼吸喹諾酮類用于成年肺炎患者[24-25],。懷疑MRSA感染,、住在重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)的嚴(yán)重呼吸道感染患者或有醫(yī)院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia,,HAP)易感因素時,,應(yīng)早期經(jīng)驗性使用萬古霉素或利奈唑胺治療[3,,15],。門診就診病情較輕的患者,,可選擇口服用藥。病情嚴(yán)重住院治療的患者,,在留取患者呼吸道標(biāo)本(如痰,、支氣管肺泡灌洗液等)后,盡快開始使用經(jīng)驗性抗生素靜脈制劑,,之后再根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果及臨床效果選擇敏感的抗生素,,患者臨床癥狀穩(wěn)定后,可由靜脈抗生素轉(zhuǎn)為口服抗生素[26]。若微生物培養(yǎng)結(jié)果提示無細(xì)菌感染,,應(yīng)考慮停止抗生素治療,,防止抗生素濫用。 由于有些抗生素通過裂解細(xì)菌發(fā)揮作用,而細(xì)菌裂解產(chǎn)物和細(xì)菌毒素會加重機(jī)體炎癥反應(yīng)。如前述,,流感后繼發(fā)細(xì)菌感染的一個重要機(jī)制是機(jī)體免疫炎癥失衡,,抗菌治療應(yīng)盡可能達(dá)到促炎和抗炎的平衡,。近年來,,一些專家建議使用蛋白合成抑制劑來治療流感后繼發(fā)性細(xì)菌感染。蛋白合成抑制劑如大環(huán)內(nèi)酯類和林可霉素類,可防止快速的細(xì)菌裂解和減少細(xì)菌毒素的產(chǎn)生,,從而最大限度地減少促炎因子的影響,。在流感和肺炎鏈球菌合并感染的小鼠模型中,與單用氨芐西林或聯(lián)合克林霉素和阿奇霉素相比,,單用蛋白合成抑制劑克林霉素的小鼠生存率更高[27]。盡管缺乏β-內(nèi)酰胺聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯與非大環(huán)內(nèi)酯單藥治療相比較的前瞻性隨機(jī)對照臨床研究,,但一些專家支持蛋白合成抑制劑的使用,,尤其是伴有感染性休克或機(jī)械通氣危險的患者[28]。 免疫調(diào)節(jié)藥物如皮質(zhì)類固醇與抗生素聯(lián)合使用可改善由β-內(nèi)酰胺類裂解細(xì)菌誘導(dǎo)的嚴(yán)重肺炎小鼠的免疫病理和病死率,。然而,,在流感期間預(yù)防性給予地塞米松會對適應(yīng)性免疫應(yīng)答產(chǎn)生負(fù)面影響并導(dǎo)致病毒清除率降低[3]。因此,,在原發(fā)性病毒感染時應(yīng)避免使用免疫調(diào)節(jié)劑,,而最好是選擇性用于伴有嚴(yán)重炎癥反應(yīng)的重癥感染,且在感染性休克糾正后及時停藥,。 總結(jié) 由于呼吸道病毒感染患者的繼發(fā)性細(xì)菌性感染與預(yù)后不良和病死率顯著增加有關(guān),,且早期積極的抗生素治療,可以顯著改善預(yù)后,。若在季節(jié)性流感或流感大流行期間,,患者出現(xiàn)嚴(yán)重的下呼吸道感染跡象,應(yīng)根據(jù)流行病學(xué)考慮繼發(fā)細(xì)菌病原體,,治療流感病毒的同時經(jīng)驗性治療繼發(fā)的細(xì)菌感染,。由于肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌是流感后繼發(fā)細(xì)菌性肺炎中常見的細(xì)菌性病原體,因此應(yīng)在考慮當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)的同時,,選擇覆蓋這些細(xì)菌的個體化治療方案,。 [1] McCullers JA. 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