在一項新的研究中,，來自瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院、保羅謝勒研究所和蘇黎世大學(xué)的研究人員闡明了一種通過細胞膜將信息傳遞到細胞內(nèi)部的信號通路的一個重要部分,。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年4月26日的Science期刊上,，論文標題為“The structure of a membrane adenylyl cyclase bound to an activated stimulatory G protein”。

圖片來自Paul Scherrer Institute/Markus Fischer,。

所有活細胞的內(nèi)部通過細胞膜與外界隔開,。細胞膜保持細胞完整，并保護它們免受負面影響,。但它們也是傳遞營養(yǎng)物和信息的障礙,。因此，細胞膜含有能夠選擇性地獲取所需物質(zhì)或?qū)⑿畔耐獠啃盘杺鬟f到細胞中的機制,。

哺乳動物中的一個重要信號通路由三個組分組成：第一個組分是識別信號并被它激活的受體,。第二個組分是所謂的G蛋白，它與活化的受體結(jié)合并將信號傳遞給一種或多種效應(yīng)蛋白,。在這種情形下,，效應(yīng)蛋白是腺苷酸環(huán)化酶（denylyl cyclase），即這個信號通路的第三個組分,。這種酶被G蛋白的一個亞基激活,，并在一種生化反應(yīng)中產(chǎn)生一種稱為環(huán)腺苷酸（cAMP）的第二信使。

cAMP引發(fā)細胞內(nèi)的各種反應(yīng),，比如,，在心臟細胞中，它增加了細胞膜對鈣離子的通透性,，從而導(dǎo)致心率增加,。

如今，在這項新的研究中,，這些研究人員借助于電子顯微鏡研究了一種特殊類型的腺苷酸環(huán)化酶,，并且在3.4埃的分辨率下解析出這種這種類型的膜蛋白的迄今為止最為詳細的三維結(jié)構(gòu)圖,。

有益的自我抑制

論文通訊作者、蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院生物化學(xué)研究所助理教授和保羅謝勒研究所生物與化學(xué)部門信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制研究組負責(zé)人Volodymyr Korkhov說道,，“要了解細胞中的信號通道如何發(fā)揮作用,，首先就必須詳細地了解它所涉及的組分是什么樣子。我們的研究為闡明腺苷酸環(huán)化酶在cAMP信號鏈中的確切功能作出了重要貢獻,?！?br>
Korkhov說，“令人吃驚的是,，在確定與G蛋白的α亞基結(jié)合在一起時的腺苷酸環(huán)化酶的結(jié)構(gòu)時,，我們發(fā)現(xiàn)這種蛋白似乎能夠進行自我抑制?！边@種蛋白的一部分負責(zé)這種自我抑制,。這一部分阻斷這種酶的活性位點，從而阻止cAMP過量產(chǎn)生,。

對腺苷酸環(huán)化酶的分子結(jié)構(gòu)的這種新見解提供了對外部信號如何導(dǎo)致重要的第二信使cAMP的受控產(chǎn)生的更好理解,。細胞中的cAMP濃度在心血管疾病、某些腫瘤和2型糖尿病的產(chǎn)生中起著重要的作用,。Korkhov解釋道：“在未來,，我們的新研究結(jié)果有助于鑒定出抑制或激活腺苷酸環(huán)化酶的藥物，這取決于導(dǎo)致疾病的原因是cAMP過量產(chǎn)生還是cAMP缺乏,。”

低溫電鏡檢測

這些研究人員使用低溫電子顯微鏡（cryo-EM,，低溫電鏡）獲得了他們的結(jié)果,。這種形式的透射電子顯微鏡在低于-150攝氏度的溫度下運作。待檢測的樣品在液體乙烷中快速冷凍,，因而保持它的天然結(jié)構(gòu),。這種方法越來越多地用于生物結(jié)構(gòu)的研究。論文第一作者,、Korkhov實驗室博士生Chao Qi說,，“深入了解腺苷酸環(huán)化酶的結(jié)構(gòu)是令人興奮的。自從發(fā)現(xiàn)這種蛋白以來,，它的結(jié)構(gòu)是難以捉摸的,，我很高興我能夠在我的博士研究生涯中利用低溫電子顯微鏡闡明這種結(jié)構(gòu)?！?/p>

參考資料：

Chao Qi et al. The structure of a membrane adenylyl cyclase bound to an activated stimulatory G protein. Science, 2019, doi:10.1126/science.aav0778.

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