褪黑素的大名，很多人并不陌生,。這種天然激素可以調(diào)節(jié)人體生物鐘,，因此有不少人在試圖改善失眠或倒時(shí)差的時(shí)候求助于非處方的褪黑素補(bǔ)充劑?？茖W(xué)家們希望針對(duì)褪黑素通路開發(fā)更安全有效,、特異性強(qiáng)的藥物幫助治療睡眠障礙，可是褪黑素作用于受體的機(jī)制一直以來如同迷霧,，給藥物設(shè)計(jì)造成困難,。

撥云見日的時(shí)刻終于到了！近期,，頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》同時(shí)上線的兩篇論文中,，由著名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家、美國(guó)南加州大學(xué)的Vadim Cherezov教授領(lǐng)銜的國(guó)際團(tuán)隊(duì),，利用X射線自由電子激光（XFEL）,，首次揭示人類兩種褪黑激素受體的三維結(jié)構(gòu)?！拔覀兿Ｍ呀Y(jié)構(gòu)信息提供給其他研究人員,，讓他們用來設(shè)計(jì)新的藥物分子或者研究患者體內(nèi)這些受體的突變?！惫餐ㄓ嵶髡逤herezov教授說,。

褪黑素，調(diào)節(jié)生物鐘的重要激素

在我們每個(gè)人的大腦中,，有一個(gè)叫作“松果體”的結(jié)構(gòu)制造和分泌褪黑素,。理想情況下，隨著太陽(yáng)東升西落,，天色亮了又暗,，眼睛和大腦感知到自然光的變化,，會(huì)讓松果體產(chǎn)生的褪黑素水平隨之變化，于是我們?cè)谝鼓唤蹬R后被睡意裹挾,，天光大亮?xí)r欣欣然醒來,。

然而，現(xiàn)代社會(huì)跨時(shí)區(qū)的長(zhǎng)途旅行,、夜以繼日的工作安排,、幾乎24小時(shí)不停歇暴露在人造藍(lán)光光源下的網(wǎng)絡(luò)社交，我們的體內(nèi)計(jì)時(shí)員難免陷入混亂,。晝夜節(jié)律被擾亂的后果不可輕視,，它可能導(dǎo)致精神、代謝,、腫瘤等各種疾病,。很多針對(duì)失眠、異常生理節(jié)律以及情緒障礙的藥物開發(fā)便瞄準(zhǔn)了褪黑素的兩種受體,。

褪黑素結(jié)合的受體有兩種，MT1和MT2,。過去的研究發(fā)現(xiàn),，人體許多部位,，包括大腦,、視網(wǎng)膜、心血管系統(tǒng),、肝,、腎、脾和腸道都有這兩種褪黑素受體,。廣泛的分布意味著,，褪黑素的施加或缺乏會(huì)影響多項(xiàng)人體功能。

雖然過去的研究讓科學(xué)家知道,，MT1受體在控制節(jié)律方面發(fā)揮重要作用,，MT2受體與體內(nèi)褪黑素的周期變化活性緊密相關(guān)。但不了解兩種受體蛋白更特異的差別,，就很難設(shè)計(jì)選擇性靶向MT1受體而不影響MT2的藥物,。

此時(shí)，結(jié)構(gòu)生物學(xué)家對(duì)兩種褪黑素受體三維結(jié)構(gòu)的解析帶來了新的洞見,。

G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）,，藥物研發(fā)的“寵兒”

褪黑素受體屬于一類叫作G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）的跨膜蛋白。人體細(xì)胞已知的GPCR大約有800個(gè),，它們?cè)诩?xì)胞表面負(fù)責(zé)傳遞信號(hào),，對(duì)細(xì)胞的生理和病理過程都發(fā)揮重要的作用,，被認(rèn)為是最重要的藥物治療靶點(diǎn)之一。

但描繪GPCR蛋白質(zhì)分子的三維結(jié)構(gòu)向來是對(duì)生物物理學(xué)家的挑戰(zhàn),。X射線晶體學(xué)是科學(xué)家們常采用的方法,。這種方法往往需要蛋白質(zhì)先長(zhǎng)出足夠大的晶體才能獲得高分辨率的圖像結(jié)構(gòu)。在此次的兩篇論文中,，科學(xué)家們采用了獨(dú)特的方法來解決生長(zhǎng)晶體和收集X射線衍射數(shù)據(jù)的問題,。

表達(dá)純化的受體被放置在一種膜狀凝膠中，由凝膠支持晶體在膜環(huán)境中生長(zhǎng),。然后,，研究人員采用一種特制的注射器，讓微晶體形成一股細(xì)細(xì)的晶體流,，用X射線對(duì)其掃描,。得到的晶體盡管尺寸微小,，但借助于斯坦福直線加速器相干光源（LCLS）的X射線,，利于其超高亮度、飛秒脈沖等特性,，研究人員避免了晶體在光源下受到輻射損傷的問題,，成功收集到晶體數(shù)十萬張散射圖像，從而確定受體的三維結(jié)構(gòu),。

采用同樣的方法,，研究人員還測(cè)試了受體數(shù)十種突變體的結(jié)構(gòu)，以加深對(duì)受體工作機(jī)制的理解,。

高分辨率的三維結(jié)構(gòu)顯示,，MT1和MT2都含有只允許褪黑素結(jié)合的狹窄通道。更有意思的發(fā)現(xiàn)是,，比對(duì)這兩個(gè)結(jié)構(gòu)相似的受體,，研究人員發(fā)現(xiàn)有些較大的化合物似乎只靶向MT1受體而不靶向MT2受體，這讓設(shè)計(jì)選擇性靶向MT1的藥物有了可依據(jù)的基礎(chǔ),。

“比較MT1和MT2的三維結(jié)構(gòu),，我們能更清晰地辨析兩種受體特有的結(jié)構(gòu)差異，并區(qū)分它們?cè)谏镧娭械牟煌饔?。知道這些以后,，要設(shè)計(jì)出只結(jié)合一種受體的類藥物分子就會(huì)更加容易。這種特異性結(jié)合非常重要,，可以把不良反應(yīng)降到最低,。”主持MT1結(jié)構(gòu)工作的通訊作者之一,、亞利桑那州立大學(xué)的Wei Liu教授說,。

在全世界范圍內(nèi),，睡眠障礙影響的人群越來越大，據(jù)估計(jì)每三個(gè)人就有一人經(jīng)受過短期失眠困擾,。我們期待這兩項(xiàng)研究成果能夠幫助新藥研發(fā)人員更快找到更安全的新型助眠藥,，幫助更多人獲得甜美的睡眠。via 學(xué)術(shù)經(jīng)緯