趕超LDL-C,？臨床新視角下的脂蛋白a，不容忽視,！

好大水 2019-04-03

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作者丨青歌

來源丨醫(yī)學界心血管頻道

脂蛋白（a）[Lp(a)],，藏在血脂全套里那個眼熟又陌生的指標，你是否欲言又止,？

被忽視的冠心病元兇,？

Lp(a)是MI的獨立危險因素

目前普遍認為Lp(a)水平與人種及遺傳有關，基本不受性別,、年齡,、體重和大多數(shù)降膽固醇藥物的影響。

《循環(huán)》雜志近期刊登了一篇有關不同種族人群Lp(a)水平與心肌梗死（MI）發(fā)病風險的相關研究,。研究納入來自非洲,、中國、阿拉伯,、歐洲,、拉丁美洲、南亞,、中南亞七個種族共12943名首發(fā)心?；颊呒皩φ战M患者。

圖1：文章在《循環(huán)》雜志上發(fā)表

研究結果

研究結果揭示,，不同人種血漿Lp(a)濃度及大小變異大,，非洲人血漿Lp(a)濃度最高（平均27.2 mg/dL），但載脂蛋白(a)[apo(a)]異構體分子最?。?4個kringle IV重復結構域）,，中國人群血漿Lp(a)濃度最低（平均7.8 mg/dL），同時apo(a)異構體最大（28個kringle IV重復結構域）,；Lp(a)濃度升高（＞50mg/dL）與MI風險增高顯著相關（OR=1.48）,，Lp(a)是MI的獨立危險因素，與糖尿病,、吸煙,、高血壓、載脂蛋白B/載脂蛋白A等均無關,。異構體大小與Lp(a)濃度呈負相關,，但對MI風險無顯著影響。

另有研究表明一些低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）<1.8 mmol/L,，但Lp(a)明顯升高的患者,，其冠心病仍不斷進展，高Lp(a)血癥是ASCVD的殘余風險。

無獨有偶,。2019年美國心臟病學學會（ACC）年會公布ODYSSEY OUTCOMES試驗結果,，前蛋白轉化酶枯草溶菌素9抑制劑（PCSK9）Alirocumab可通過降低Lp(a)水平以減少首次或再發(fā)非致命性心血管事件和急性冠脈綜合征（ACS）發(fā)生，與LDL-C水平無關,。

在校正包括LDL-C變化等變量后,，可以觀察到Alirocumab可降低血漿Lp(a)水平，Lp(a)降低與心血管風險降低相關,，且基線Lp(a)水平越高,，獲益最大。研究證實降低Lp(a)有助于減少心血管事件的發(fā)生,，尤其是在基線水平較高的患者,，Lp(a)或可成為ACS患者的治療目標。

比LDL更“強”,？

Lp(a)＞30 mg/dL需要注意了

脂蛋白分為乳糜微粒（CM）,、極低密度脂蛋白（VLDL）、中間密度脂蛋白（IDL）,、低密度脂蛋白（LDL）,、高密度脂蛋白（HDL）及Lp(a)。

脂蛋白（a）

Lp(a)是一類特殊脂蛋白,，其脂質成分類似于LDL,，但其載脂蛋白部分除含有一分子Apo B100外，還含有一分子Apo(a),，Lp(a)的主要功能幾乎都與Apo(a)存在有關,。

Lp(a)主要在肝臟合成后分泌入血，血漿Lp(a)的濃度主要取決于其合成的速度,，而與分解速度無關,。正常人群中Lp(a)水平呈明顯偏態(tài)分布,，個體差異較大（0-1000mg/L）,，這種差異主要遺傳（LPA基因）決定。

表1：脂蛋白特性和功能一覽

Lp(a)可通過促進血栓,、炎癥和抑制纖溶而促進動脈粥樣硬化（AS）形成,，在ASCVD中發(fā)揮著重要作用。

Lp(a)不僅包含LDL的所有致AS組分,，而且包含Apo(a),，Lp(a)可通過高親和力受體與巨噬細胞結合，促進泡沫細胞形成,，促進膽固醇在動脈粥樣硬化斑塊內的沉積,；
Apo(a)鏈包含5個富含半胱氨酸的結構域稱為“kringles”，第4個 kringle與纖溶酶原的纖維蛋白結合部位同源，Lp(a)通過與纖溶酶原競爭結合,，妨礙纖溶酶原的激活,，減少纖溶酶的生成，進而抑制纖維蛋白溶解促進AS及血栓形成,。

因此在相同顆粒數(shù)的情況下,，Lp(a)比LDL致AS作用更強。

歐洲動脈粥樣硬化協(xié)會建議Lp(a)水平>50 mg/dL為增高,，目前我國臨床以血清Lp(a)濃度＞30 mg/dL為升高,。

不但要降LDL-C，

部分患者也需篩查Lp(a)

目前我國血脂防治指南的ASCVD風險評估模型中并不包括Lp(a)水平和基因型相關的信息,。LDL-C或非HDL-C 作為ASCVD一級預防及二級預防的首要目標地位仍難以撼動,，Lp(a)的作用仍奔波在臨床研究的路上。那么回歸今日的主題,，Lp(a)對臨床的意義到底在哪,？

前文已論述，Lp(a)是ASCVD（冠心病,、腦梗死等）的獨立危險因素,，與吸煙、高血壓,、LDL-C,、HDL-C等均無關；血漿Lp(a)的危險性臨界水平一般在20-30 mg/dL,，如超過30 mg/dL則動脈粥樣硬化的危險性上升2倍,，如同時伴LDL-C上升，冠心病的相對危險性上升5倍,，且Lp(a)水平越高,，冠心病發(fā)病越早；Lp(a)具有多基因遺傳特性,，有冠心病家族史者,，Lp(a)陽性率明顯高于無家族史者。

2016年歐洲血脂管理指南提出：
家族性高膽固醇血癥（FH）患者均應檢測Lp(a)水平,，對Lp(a)水平升高的FH患者,，治療目標不僅限于降低LDL-C，并且要降低Lp(a)水平,。

因而,，下列人群有必要篩查Lp（a）濃度：

未確定危險因素的心腦血管疾病患者，常規(guī)血脂項目（TG,、TC,、HDL-C,、LDL-C）正常者；
中青年心腦血管疾病患者,；
早發(fā)ASCVD患者,；
血脂水平異常，尤其是LDL-C升高者,；
家族成員中有高LP(a)血癥,。

那么，高Lp(a)血癥如何治療呢,？現(xiàn)有報道可降低Lp(a)的藥物和療法主要如下：

煙酸：

煙酸在人體內轉化為煙酰胺參與體內脂質代謝,，可降低血漿Lp(a)水平，同時可降低VLDL,、LDL和HDL,。煙酸有劑量依賴性，服用劑量為1500-3000 mg/d,，可以降低Lp(a)約26%,；煙酸可抑制Apo(a)基因轉錄活性，但機制尚未完全明確,。

抗氧化劑：

適當攝取維生素C,、維生素E、輔酶Q10,、黃酮類化合物,、葡萄多酚、酚酸等抗氧化劑類藥物,，可降低Lp(a)在體內的氧化修飾,，達到預防及輔助治療ASCVD目的，但其療效還需進一步證實,。

魚油,、ω-3脂肪酸：

魚油、ω-3脂肪酸也可降低Lp(a)水平,。

PCSK9抑制劑：

PCSK9抑制劑如alirocumab,、evolocumab在降低LDL-C的同時也能降低血漿Lp(a)高達30%。純合子FH患者使用PCSK9抑制劑不僅降低LDL-C還可進一步降低Lp(a)水平,，為延緩冠心病進展起到一定作用,。

血漿置換術：

脂蛋白血漿分離技術去除Lp(a)每周1-2次，可使Lp(a)下降60%~75%,，隨后反彈也可使Lp(a)平均下降25%-40%。長期使用Lp(a)血漿技術與最大耐受劑量的降脂藥物組合可將Lp(a)濃度降低超過70%,，同時也降低了主要心血管病風險,。

反義治療：

Apo(a)反義寡核苷酸結合編碼特異性蛋白的信使核糖核酸,，導致Apo(a)降低。

總結

高Lp(a)血癥是ASCVD獨立的危險因素,，在疾病風險評估中需關注Lp(a)水平,。日前Lp(a)致病機制仍需深入探索，以及還缺少Lp(a)降低作為其主要終點的試驗依據(jù),。LDL-C仍是調脂治療重中之重,，對于特殊人群，可進一步關注Lp(a)水平,，脫離LDL-C空談降Lp(a)是不可取之舉,。

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