近年來，有關(guān)口服抗菌藥物導(dǎo)致患者過敏性休克死亡的消息,，時常見諸報端,。而2018年底，上海一起頭孢過敏致死案,，再次引發(fā)了大眾對抗菌藥物皮試的關(guān)注,。

這不,，前幾天剛一上班，實習(xí)醫(yī)生小李就向我提出了一個既簡單又復(fù)雜的問題：“老師,，口服抗菌藥物究竟要不要皮試呢”,？

說其簡單，是因為這一問題目前已有了官方的“標(biāo)準(zhǔn)答案”,；而說其復(fù)雜,，則是因為有關(guān)該問題的爭論，數(shù)十年來一直沒有間斷,；而且上述“標(biāo)準(zhǔn)答案”很可能不是最終的“正確答案”,。

為了解答這個困惑，筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn),，梳理了5個關(guān)于“口服抗菌藥物皮試”問題,，希望能對讀者有所裨益。

口服抗菌藥物過敏,，臨床多見嗎,？

口服抗菌藥物皮試的問題，目前主要涉及“青霉素類”和“頭孢菌素類”藥物,。其它口服抗菌藥物因缺少適當(dāng)皮試方法或罕有嚴(yán)重過敏反應(yīng)等原因,，多不存在這方面的爭論。

另外,，文獻(xiàn)中報告的結(jié)果存在很大差異,，且大都以注射類藥物為主要研究目標(biāo)，口服抗菌藥物的過敏反應(yīng)發(fā)生率仍缺少準(zhǔn)確數(shù)據(jù),。

1. 青霉素

WHO統(tǒng)計,，包括注射劑型在內(nèi)的青霉素類藥物的過敏反應(yīng)發(fā)生率約為0.7%～10%，過敏性休克發(fā)生率約為0.004%～0.04%,。美國新近一篇文章報告的青霉素類藥物過敏反應(yīng)發(fā)生率則為0.5%~2%,。^[1]

此外，也有文獻(xiàn)認(rèn)為青霉素類藥物的過敏率為5%~10%,，過敏性休克的發(fā)生率為4~15/10萬,，死亡率為1/（3.2~10）萬。^[2,3]

通常認(rèn)為,，由于消化道這一“關(guān)卡”的阻擋與代謝,，口服青霉素類藥物發(fā)生過敏反應(yīng)的幾率會少于注射劑型。

而我國衛(wèi)生部于上世紀(jì)90年代組織的數(shù)萬例多中心口服青霉素安全性試驗結(jié)果也表明,，口服青霉素類藥物的不良反應(yīng)主要為藥疹,、胃腸不適、頭昏等,，發(fā)生率為0.67%~ 2.5%, 無1例過敏性休克發(fā)生,。

因此, 當(dāng)時認(rèn)為使用青霉素類口服制劑無需作皮試,。一些生產(chǎn)企業(yè)還在其青霉素類口服制劑的外包裝及說明書上加注了“免做皮試”的字樣。^[4~7]

可隨著該類制劑的廣泛應(yīng)用,，由其導(dǎo)致的嚴(yán)重過敏反應(yīng)時有發(fā)生,。因此，我國藥品監(jiān)管部門經(jīng)過重新論證后,，自1999年10月起即不在允許各類口服青霉素標(biāo)示“服用前免皮試”字樣,。^[8] 而這可能就是目前相關(guān)文件要求口服青霉素類藥物必須皮試的原始依據(jù)。

那么,，口服青霉素類藥的過敏率真的高嗎,？檢索中國知網(wǎng)（1995~2016）發(fā)現(xiàn)：

口服青霉素V鉀片、阿莫西林引發(fā)的過敏性休克及死亡分別為15例,、1例和22例,、6例；未檢索到由阿莫西林克拉維酸鉀片所致的過敏性休克及死亡病例,。

同樣,，來自英國的數(shù)據(jù)顯示：

35年間約1億人次無皮試服用阿莫西林，但并無一例患者因過敏反應(yīng)而死亡,。^[9] 這些數(shù)據(jù)均表明,，口服青霉素類藥物所致的嚴(yán)重過敏反應(yīng)或死亡并不常見。

2. 頭孢菌素類

根據(jù)國外數(shù)據(jù),，頭孢菌素類藥物過敏反應(yīng)的發(fā)生率為1%~7%,；過敏性休克的發(fā)生率為0.0001%~0.1%,。

就是說在7千~2.5萬人次服用時才有一例發(fā)生,；過敏反應(yīng)死亡率則為1/（5~6）萬。這一比例（包括注射劑型）甚至較喹諾酮類藥物低,。

盡管目前單純評估口服頭孢菌素類藥物過敏的研究仍然少見,，但這些數(shù)據(jù)也足以表明其發(fā)生率很低。^[2,3]

口服抗菌藥物,，要做皮試——支持方觀點

1. 皮試可以有效減少口服抗菌藥物所致的速發(fā)型過敏反應(yīng),，從而保障患者用藥安全。

2. 由于藥品理化特性,、藥品質(zhì)量,、人群特點等方面的差異，國外數(shù)據(jù)未必完全適合中國,。

3. 國家監(jiān)管部門,、藥品說明書、以及醫(yī)療機(jī)構(gòu)等,，有針對口服抗菌藥皮試方面的要求,，如不嚴(yán)格遵守,，將屬違法或違規(guī)操作，需要承擔(dān)相應(yīng)的不利后果,。

4. 口服抗菌藥的嚴(yán)重過敏反應(yīng)雖然少見,，但畢竟存在，其一旦發(fā)生,，容易面臨法律訴訟,，并承擔(dān)高額經(jīng)濟(jì)賠償。

口服抗菌藥物,，可以不做皮試——反對方觀點

1. 皮試僅能預(yù)測“由IgE介導(dǎo)的速發(fā)型過敏反應(yīng)”,，皮試存在較高的假陰性和假陽性率

假陽性會影響患者的抗菌藥物選用；而假陰性有可能讓醫(yī)護(hù)人員放松警惕,，進(jìn)而影響患者的搶救效率,。

2. 不規(guī)范的皮試操作對皮試準(zhǔn)確性影響大。

有研究顯示,，即使是科學(xué),、規(guī)范的青霉素類試，其預(yù)測準(zhǔn)確率也只有60%左右,。其中陽性預(yù)測值僅為50%,，陰性預(yù)測值為97%~99%；而頭孢類藥物皮試的準(zhǔn)確率更是小于30%,。但我國許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)的皮試工作并不規(guī)范,，其準(zhǔn)確性可能更低。

3. 口服抗菌藥物的嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)低于注射劑型,，對于口服該類藥物的大量人群全面進(jìn)行皮試將導(dǎo)致大量的人,、財、物力浪費(fèi),，成本/效益過低,。

4. 如何進(jìn)行皮試，目前沒有公認(rèn)的可信方法,。

例如頭孢菌素類藥物,，結(jié)構(gòu)各異，主要致敏原目前仍不清楚,，許多口服制劑還無對應(yīng)的注射劑型,。

5. 在臨床實踐中，國,、內(nèi)外眾多醫(yī)療機(jī)構(gòu)對于口服抗菌藥物均不進(jìn)行皮試,，但其嚴(yán)重過敏反應(yīng)率或死亡率與其他千余種藥物相比，并無顯著差異。

6. 目前要求對口服青霉素類藥物進(jìn)行皮試的有關(guān)文件及藥物說明書等,，并沒有提供堅實,、可信的理由或循證依據(jù)。

7. 如其事倍功半地進(jìn)行大規(guī)模皮試篩查,，不如有的放矢地做好預(yù)防和搶救工作,，來的有效和經(jīng)濟(jì)。

官方意見怎么說,？

盡管爭論一直在持續(xù),，但針對抗菌藥物的皮試問題，我國官方其實已經(jīng)給出了標(biāo)準(zhǔn)答案：

1. 口服青霉素,，建議皮試

2015版《中華人民共和國藥典 臨床用藥須知》和《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》均明確指出：無論采用何種給藥途徑（包括口服和注射等）,，青霉素類藥物使用前均須進(jìn)行皮試試驗。^[10,11]

而國內(nèi)的口服青霉素類藥物說明書,，也都明確要求用藥前必須詳細(xì)詢問患者的藥物過敏史,，并進(jìn)行青霉素皮膚試驗。

2. 口服頭孢,，不建議皮試

與青霉素類藥物不同的是,，我國尚未見任何國家層面的法律、法規(guī),、部門規(guī)章或藥物說明書要求或推薦使用口服頭孢菌素類藥物前必須進(jìn)行皮試,。

因此，上述這些具有法律,、法規(guī)地位的重要文件已經(jīng)給出官方的標(biāo)準(zhǔn)答案,，即：

“口服青霉素類藥物前必須進(jìn)行皮試；而口服頭孢菌素類抗菌藥物不要求皮試,?！?/p>

參考文獻(xiàn)：

1..Evaluation and Management of Penicillin Allergy: A Review.JAMA 2019 Jan 15;321(2):188-199.

2. Principles and Practice of Infectious Diseases.7th.Churchill Livingstone.Philadelphia.

3.A practical Approach to Infectious Diseases 4th.Little Brown and Company.

4.萬例口服青霉素VK 不良反應(yīng)的觀察.中華內(nèi)科雜志, 1996, 35(5):329-330

5.口服青霉素V 10045 例不良反應(yīng)分析.中國新藥雜志, 1998, 7(3):363-365

6.對10374例青霉素V 片劑安全性評價的多中心研究.中國新藥與臨床雜志,1998, 18(3):142-144

7.口服阿莫西林膠囊10004例不良反應(yīng)觀察.中國抗生素雜志, 1999 , 24(2):113-115

8.國家藥品監(jiān)督管理局.藥管注［1999］288號文。

9. Aberer W,et al. Moving Toward Optimizing Testing for Penicillin Allergy.J Allergy Clin Immunol Pract. 2017 May - Jun;5(3):684-685. doi: 10.1016/j.jaip.2017.03.020.

10.《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（國衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2015〕43 號文附件）：http://www./yzygj/s3593/201508/c18e1014de6c45ed9f6f9d592b43db42.shtml

11.國家藥典委員會.臨床用藥須知[ M] .北京:人民衛(wèi)生出版社, 2015