奧希替尼是一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）,，對EGFR T790M突變的NSCLC具有抗腫瘤活性。然而奧希替尼治療患者中寡進(jìn)展的發(fā)生率尚不清楚,。

該研究回顧性分析了在瑞士7家中心接受奧希替尼治療的50名預(yù)處理EGFR T790M陽性NSCLC患者數(shù)據(jù),。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者中位年齡為62歲（37-89歲）,，其中64%為女性,，86%體力狀況（PS）評分≤1，54%的患者從不吸煙,，同時有13%為當(dāng)前吸煙者,。

中位隨訪18個月（IQR 8.6-28）發(fā)現(xiàn)，患者的總緩解率為80%,，有4名患者達(dá)到完全緩解,；疾病控制率為92%。中位無進(jìn)展生存期為12.1個月（95%CI 8.3-18.3）,，中位總生存期（OS）為28個月（95%CI 20.2-NR）,，中位治療持續(xù)時間為18.8個月（95%CI 16.8-NR）。

在數(shù)據(jù)截止時,，有36名（72%）患者病情進(jìn)展,，其中72%為寡進(jìn)展（定義為進(jìn)展的病灶數(shù)≤5個），28%為全身進(jìn)展,。進(jìn)展的主要部位包括肺（56%）,、骨骼（44%）、淋巴結(jié)（22%）,、肝（14%）,、胸膜（19%）和腦（17%）。

與全身進(jìn)展的患者相比,，寡進(jìn)展患者的中位奧希替尼治療持續(xù)時間明顯更長（19.6個月 vs 7個月,；P=0.007），但兩組中位OS無顯著差異（28.0個月 vs 25.1個月,；P=0.06）,。

在寡進(jìn)展患者中,，進(jìn)展的病灶數(shù)有27%為1個,，35%為2個，23%為3個,，8%為4個,，8%為5個,。OS隨進(jìn)展的病灶數(shù)增加而下降，2個,、3個和5個進(jìn)展病灶患者的OS分別為22.4個月,、17.6個月和10.8個月。

此外,，有13名寡轉(zhuǎn)移患者接受局部治療,。與未接受局部治療的患者相比，接受局部治療的患者的中位OS改善（NR vs 20.2個月）,。

在26名寡進(jìn)展患者中有16名（61%）在進(jìn)展后繼續(xù)使用奧希替尼治療,，其中11名（9名放療，2名手術(shù)）是在局部消融治療后使用,。寡轉(zhuǎn)移患者在進(jìn)展后的中位奧希替尼治療時間為6.7個月,；而全身進(jìn)展的10名患者中，僅3名在進(jìn)展后繼續(xù)接受奧希替尼治療,，分別為3個月,、4個月和9個月。

圖1：局部消融治療（LAT）和非LAT患者的OS

研究者表示,，雖然寡進(jìn)展和全身進(jìn)展患者的OS相似,，但接受局部消融治療的寡轉(zhuǎn)移患者（大部分繼續(xù)接受奧希替尼治療）的結(jié)果更佳，因此支持患者在進(jìn)展后繼續(xù)接受奧希替尼聯(lián)合針對進(jìn)展病灶的局部消融治療,。

圖2：每例患者納武利尤單抗注射次數(shù)分布直方圖

研究者表示,，預(yù)測免疫治療的應(yīng)答情況是一個很大的挑戰(zhàn)。近期研究證實超進(jìn)展與不良預(yù)后相關(guān),，然而腫瘤生長速度（TGR）或腫瘤生長動力學(xué)（TGK）雖然可以用來定義超進(jìn)展,，但這種方法需要多次CT掃描以測量腫瘤生長情況，目前在常規(guī)實踐中尚不可行且在一線治療中有很多限制,。

還有一些研究評價了早期死亡,，但這種定義可能存在偏倚，因為患者可能死于其他因素,，比如免疫相關(guān)不良事件,、感染性原因或其他合并癥。

雖然該研究提出的定義也可能存在相同的偏倚，但具有易于使用和可重復(fù)的優(yōu)點(diǎn),。

該研究納入2015年獲臨時使用許可期間,，所有接受納武利尤單抗治療的303名晚期NSCLC患者，其中292名有關(guān)于納武利尤單抗注射液使用次數(shù)的詳細(xì)數(shù)據(jù),。

研究顯示,，有57名（20%）患者為納武利尤單抗難治性。

雖然之前有研究提示年齡與超進(jìn)展相關(guān),，但該研究沒有發(fā)現(xiàn)年齡與免疫治療難治性相關(guān),。而起始納武利尤單抗治療時的PS與不良結(jié)果相關(guān)。對接受≤2次注射和>2次治療的患者的比較發(fā)現(xiàn),，兩組患者的PS存在顯著差異,。此外，研究發(fā)現(xiàn),，難治性患者在使用納武利尤單抗之前的治療持續(xù)時間較短（P=0.028）,。

圖3：難治性和非難治性患者在起始納武利尤單抗治療時的PS

與非難治性患者相比，納武利尤單抗難治性患者的OS明顯較短（1.4個月 vs 13.5個月P<0.0001）,。

研究者表示,，預(yù)測對免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的應(yīng)答情況是至關(guān)重要的，在第二次或甚至第一次注射ICI后進(jìn)行早期CT掃描可能有所幫助,，特別是在PS≥2的患者中,。

對于這些難治性患者的管理取決于對快速進(jìn)展部位的再次活檢結(jié)果，中斷免疫治療并在維持PS的情況下迅速啟動后線治療（細(xì)胞毒性化療）,。 大劑量皮質(zhì)類固醇的使用仍不清楚,，只有很少的數(shù)據(jù)可用于評估該策略的有效性。

ICI，特別是PD-1/PD –L1抑制劑,，可為NSCLC患者帶來生存獲益,，然而一些治療應(yīng)答者（定義為非進(jìn)展性病變患者）卻因為嚴(yán)重免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）而不得不停止治療。雖然已經(jīng)有研究報告了治療療效與irAEs之間的關(guān)系,，但目前尚不清楚哪些治療應(yīng)答者可能發(fā)生嚴(yán)重irAEs,。因此，本研究旨在探索NSCLC患者發(fā)生ICI相關(guān)嚴(yán)重irAEs的危險因素,。

研究人員從2016年2月至2018年10年,，回顧性評估了在日本濟(jì)生會熊本醫(yī)院就診的42名對ICI治療應(yīng)答的NSCLC患者。其中15名應(yīng)答者因嚴(yán)重irAEs 停止ICI治療,。

分析發(fā)現(xiàn),，腫瘤負(fù)荷是嚴(yán)重irAEs的顯著獨(dú)立預(yù)測因子（P=0.03）,。嚴(yán)重irAEs和無嚴(yán)重irAEs患者的腫瘤負(fù)荷存在顯著差異。腫瘤負(fù)荷根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1,，定義為最多5個目標(biāo)病灶直徑的總和。

ROC分析提示,，90mm是腫瘤負(fù)荷的最佳界值（敏感性85.2%,，特異性60%，曲線下面積0.7,95%CI 0.53-0.87）,。僅高腫瘤負(fù)荷與嚴(yán)重irAEs的發(fā)生相關(guān)（OR 8.62,；95%CI 1.96-37.9；P=0.004）,。

表1：嚴(yán)重免疫相關(guān)不良事件的危險因素

因此,，對于高腫瘤負(fù)荷的NSCLC患者，在ICI治療期間不僅要注意病情是否發(fā)生進(jìn)展,，還要特別關(guān)注是否發(fā)生嚴(yán)重irAEs,。

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