對(duì)于藥物研發(fā)而言，基因毒性雜質(zhì)(又稱遺傳毒性雜質(zhì))已經(jīng)不算是新鮮事物了,。這類能直接或間接損傷細(xì)胞DNA,，產(chǎn)生致突變和致癌作用的物質(zhì)屬于雜質(zhì)研究中對(duì)于特定種類雜質(zhì)要求的一個(gè)分支。

我國(guó)加入ICH以后,，藥品研發(fā)技術(shù)要求勢(shì)必與國(guó)際接軌,，對(duì)于基因毒性雜質(zhì)的評(píng)估要求也必然與ICH成員國(guó)要求統(tǒng)一甚至趨于更加嚴(yán)格。這方面的體現(xiàn)之一便是2017年12月CFDA發(fā)布的《已上市化學(xué)仿制藥(注射劑)一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求(征求意見稿)》,。征求意見稿針對(duì)遺傳毒性雜質(zhì)指出：“根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn),、參比制劑的情況，通過(guò)對(duì)生產(chǎn)工藝,、產(chǎn)品降解途徑的分析,，判斷是否可能產(chǎn)生潛在的遺傳毒性雜質(zhì)，必要時(shí)進(jìn)行針對(duì)性的研究,，根據(jù)研究結(jié)果按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行控制,。”不僅對(duì)于注射劑再評(píng)價(jià),，在目前開展的口服固體制劑一致性評(píng)價(jià),、新藥和仿制藥申報(bào)的研究中，遺傳毒性雜質(zhì)的研究也越來(lái)越受到重視,。換個(gè)層面來(lái)想,，在藥學(xué)研究中，對(duì)于雜質(zhì)的研究和控制已經(jīng)廝殺成紅海,，而作為雜質(zhì)研究分支的基因毒性雜質(zhì)研究可能會(huì)成為未來(lái)重要的競(jìng)爭(zhēng)戰(zhàn)場(chǎng),，對(duì)基因毒性雜質(zhì)的輕視勢(shì)必要付出慘重的代價(jià)。

鑒于此,，筆者利用SciFinder Scholar數(shù)據(jù)庫(kù),，檢索并整理了國(guó)外針對(duì)特定藥物品種基因毒性雜質(zhì)的研究性英文文獻(xiàn)(詳見表1)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),，基因毒性雜質(zhì)的英文文獻(xiàn)出現(xiàn)于2006年,，并且在2006-2008年期間發(fā)表的文獻(xiàn)主要集中為基因毒性雜質(zhì)綜述和探討性文獻(xiàn)。經(jīng)過(guò)筆者深入了解,，發(fā)現(xiàn)這主要是由于針對(duì)基因毒性雜質(zhì)研究指南誕生背景所致,。2006年EMA首先頒布了《基因毒性雜質(zhì)限度指南》(Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities),，并自2007年1月1日起正式實(shí)施。該指南為限制新活性物質(zhì)中的基因毒性雜質(zhì)提供了解決問題的框架和具體做法,。EMEA之所以要發(fā)布這一指南,，主要是因?yàn)樵诋?dāng)時(shí)的指南中，對(duì)EMEA批準(zhǔn)上市的新藥中所含基因毒性雜質(zhì)的可接受水平缺乏相應(yīng)的監(jiān)管條款,。該指南是第一個(gè)直接針對(duì)基因毒性雜質(zhì)的監(jiān)管規(guī)定,，重點(diǎn)關(guān)注的是在新藥合成、純化和儲(chǔ)存運(yùn)輸過(guò)程中,，最有可能產(chǎn)生的實(shí)際潛在性的基因毒性雜質(zhì),。但該指南并不適用于當(dāng)時(shí)之前已經(jīng)獲批上市的產(chǎn)品，除非當(dāng)時(shí)某些產(chǎn)品存在讓人擔(dān)憂的特殊原因,?；贓MEA上述指南實(shí)施兩年后和ICH相關(guān)指南，F(xiàn)DA于2008年12月也正式簽發(fā)了類似指南《Guidance for Industry-Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products：Recommended Approaches》,。對(duì)指南發(fā)布的背景,、原料藥和制劑中的基因毒性雜質(zhì)生成的預(yù)防辦法、基因毒性雜質(zhì)的分析方法,、處理方法和減少方法,，上市申請(qǐng)和臨床研究申請(qǐng)的可接受限度作了詳細(xì)闡述和說(shuō)明。但于2015年5月28日撤銷了該指南,，又陸續(xù)發(fā)布了M7《Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk》和M7 (R1)《Addendum to ICH M7: Assessment and Controlof DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk》,。此外FDA還發(fā)布了草藥及其制劑中基因毒性雜質(zhì)評(píng)估指南。

綜上可見,，2006-2008年為國(guó)際上藥品基因毒性雜質(zhì)研究指南出臺(tái)和認(rèn)知接受階段，所以這段時(shí)間主要是基因毒性雜質(zhì)綜述類文獻(xiàn)較多,，但這些文獻(xiàn)可以更好的幫助我們對(duì)于背景加深認(rèn)知和了解,。2008開始有了針對(duì)特定藥物品種基因毒性雜質(zhì)的研究文獻(xiàn)，而且直到2016年,，呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢(shì),。目前已有50余個(gè)特定藥物品種的基因毒性雜質(zhì)的研究文獻(xiàn)(詳見表1)。

此次CFDA推行的注射劑再評(píng)價(jià)中,，要重新評(píng)估過(guò)去上市品種中的基因毒性雜質(zhì),，這一舉措已經(jīng)超越了FDA和EMA的監(jiān)管要求層次，同時(shí)這也為基因毒性雜質(zhì)的考察帶來(lái)了一定的困難,，畢竟之前上市的老原研品種在上市時(shí)可能并未對(duì)基因毒性雜質(zhì)進(jìn)行過(guò)系統(tǒng)的研究,，存在著無(wú)鑒可借的情況。因此本文從發(fā)表的國(guó)外英文文獻(xiàn)入手,，對(duì)相關(guān)基因毒性雜質(zhì)研究性文獻(xiàn)進(jìn)行了簡(jiǎn)要的匯總,，旨在提綱挈領(lǐng),，以鳥瞰的方式初步領(lǐng)略已有藥物品種基因毒性雜質(zhì)的研究進(jìn)展。

最后,，想強(qiáng)調(diào)一點(diǎn),，文中匯總的各個(gè)藥物的基因毒性雜質(zhì)是根據(jù)文中給出的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)名稱翻譯而成，具體結(jié)構(gòu)還需從對(duì)應(yīng)的參考文獻(xiàn)中去了解,。筆者之所以還是給出中文翻譯,，而不是直接copy英文名稱，主要是考慮給予大多數(shù)母語(yǔ)并不是英語(yǔ)的讀者們一個(gè)直接的感性認(rèn)識(shí),，這也是本文的目的所在。如果需要了解更為詳細(xì)的具體信息,，則可到對(duì)應(yīng)的參考文獻(xiàn)中去探尋,。